文摘
背景和目标受伤的周神经血管单元释放血小板源生长因子β(PDGFRβ)脑脊液。然而,目前尚不清楚如何周皮细胞损伤导致阿尔茨海默病(AD)有关的变化和血脑屏障(BBB)的伤害。我们旨在测试CSF PDGFRβ是否与不同AD-associated和与年龄有关的病理变化导致痴呆。
方法PDGFRβ测定CSF的771名参与者与认知正常(铜、n = 408),轻度认知障碍(MCI, n = 175)、和痴呆(n = 188)的瑞典BioFINDER-2队列。然后我们检查与β-amyloid (Aβ)宠物和tau-PET标准摄入值比,APOEε4基因型和核磁共振测量皮质厚度、白质病变(wml),和脑血流量。我们也分析了角色的CSF PDGFRβ老化之间的关系,BBB功能障碍(CSF /血浆白蛋白比率衡量QAlb),和神经炎症(即。、YKL-40 CSF水平和神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP),优先在反应性星形胶质细胞表达)。
结果队列的平均年龄67年(铜= 62.8、MCI = 69.9、痴呆= 70.4),和50.1%是男性(铜= 46.6%,MCI = 53.7%,痴呆= 54.3%)。更高的CSF PDGFRβ浓度与年龄呈正相关(b= 19.1,β= 0.5,95% CI 16 - 22.2,p< 0.001),增加脑脊液神经炎症标志物胶质激活YKL-40 (b= 3.4,β= 0.5,95% CI 2.8 - -3.9,p< 0.001)、GFAP (b= 27.4,β= 0.4,95% CI 20.9 - -33.9,p< 0.001),更糟的是BBB完整性测量QAlb (b= 37.4,β= 0.2,95% CI 24.9 - -49.9,p< 0.001)。年龄也是BBB完整性较差,这部分是由PDGFRβ和神经炎症标记(16% - -33%的总效应)。然而,PDGFRβ没有关联APOEε4基因型,PET成像Aβ和τ病理学或MRI脑萎缩和wml (p> 0.05)。
讨论总之,外膜细胞损伤,反映在CSF PDGFRβ,可能参与老年性BBB破坏神经炎症,但不是痴呆混乱有关情况也增多病理变化。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- BBB=
- 血脑屏障;
- bvFTD=
- 行为变异的额颞叶痴呆;
- CBF=
- 脑血流量;
- 铜=
- 认知未受损伤的;
- 下文=
- 路易体痴呆与;
- GFAP=
- 胶质原纤维酸性蛋白;
- 兆贝可=
- megabecquerel;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- nfvPPA=
- 原发性进行性失语迟滞型变体;
- NVU=
- 神经与血管的单位;
- 美国公共电视台=
- 磷酸盐;
- PDGFRβ=
- 血小板源生长因子β;
- ROI=
- 感兴趣的区域;
- QAlb=
- CSF /血浆白蛋白比例;
- SUVR=
- 标准摄入值比;
- svPPA=
- 语义变体原发性进行性失语;
- 通过采用=
- 血管性痴呆;
- WML=
- 白质病变
神经血管单元(NVU)是一个解剖和功能复杂,包括神经元,神经胶质细胞(星形胶质细胞,少突胶质细胞、小胶质细胞),和血管细胞(内皮细胞、周和血管平滑肌细胞)。1所有这些结构,特别是血管细胞,赞成维持血脑屏障(BBB)的完整性,选择性扩散势垒区负责体内平衡中枢神经系统,它允许最佳的突触和神经功能。1根据“两面夹攻”假说的阿尔茨海默病(AD)发病机理,中年心血管和代谢危险因素(例如,高血压和糖尿病)触发级联的病理疾病NVU造成损害。1,2被假定这个NVU损伤会导致破坏的BBB和减少脑血流量(CBF,首先打击),最终导致减少β-amyloid (Aβ)间隙和Aβ-containing斑块的形成(第二)。1的一个关键的结构和功能元素NVU周,坚持内皮细胞,参与维护BBB,而大脑中调节CBF。1血小板源生长因子受体β(PDGFRβ)表达在大脑的周细胞迁移和血管生成,它也被发现在小血管平滑肌细胞表面的一部分,但不是在神经元,星形胶质细胞,内皮细胞,小胶质细胞、少突神经胶质。3当BBB破坏,PDGFRβ释放脑脊液从周,但不是从血管平滑肌细胞,使其成为CSF marker-specific周皮细胞损伤。4在研究广告被诊断不仅基于临床症状也与脑脊液生物标记的支持,更高水平的CSF PDGFRβ与临床症状的严重程度与大脑有关血管损伤。3,5此外,它已被提出,CSF PDGFRβ预测随后的认知能力下降APOEε4运营商。5,6我们也知道,BBB破坏随着年龄的增加,衰老是最强的AD痴呆的危险因素。7,8然而,目前尚不清楚如何CSF PDGFRβ一般与衰老和衰老和广告在特定的关键病理变化:随着年龄的不同的研究表明不同协会的CSF PDGFRβAβ和τ脑脊液生物标记。3,5,9,10大规模临床研究需要确定其与老化,纤维Aβ和τ骨料,脑萎缩,血流量、神经炎症和BBB完整。
本文的目的是确定是否CSF PDGFRβ确实是与年龄增长有关的广告和关键病理变化(与Aβ-PET tau-PET衡量)APOEε4深深表型的基因型BioFINDER-2队列。此外,CSF的关系PDGFRβMRI测量皮质厚度,白质病变(WML), CBF进行了研究。最后,我们分析了角色的CSF PDGFRβ老化之间的关系,BBB功能障碍(CSF /血浆白蛋白比率衡量,QAlb11(即)和神经炎症。,CSFlevels of YKL-40 and glial fibrillary acidic protein [GFAP], preferentially expressed in reactive astrocytes).
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
所有的参与者给书面知情同意。伦理批准是由区域伦理委员会在隆德,瑞典。
研究群体
瑞典的群体包括参与者BioFINDER-2研究(NCT03174938)。所有与会者都招募了史大学医院和医院的责问,瑞典。广告的群体涵盖了全谱,从成人完整的认知或主观认知能力下降,轻度认知障碍(MCI),痴呆。主要的入选标准,如前所述,1240岁及以上,流利的瑞典,有细微精神状态检查(MMSE)得分27至30认知正常(铜)的参与者,对MCI 24至30,等于或超过12 AD痴呆患者。MCI诊断成立,如果参与者表现低于1.5 SD从规范至少1认知领域的广泛的神经心理学电池检查语言流畅,情景记忆、视觉空间的能力,和注意力/行政领域。AD患者痴呆、血管性痴呆(VaD),行为变异的额颞叶痴呆(bvFTD)和路易体痴呆(下文)履行了各自的标准精神疾病诊断与统计手册第五版。13语义和迟滞型原发性进行性失语的变体(svPPA nfvPPA)根据Gorno-Tempini定义标准。14所有患者基因分型APOE。排除标准包括严重的躯体疾病和当前酒精/物质滥用。CSF采样和成像调查时进行登记,结合临床检查和认知测试。这项研究是区域伦理委员会批准的隆德,瑞典。所有的参与者给书面知情同意参加。
CSF采样和分析
通过腰椎穿刺脑脊液收集并存储在聚丙烯管−80°C以下阿尔茨海默病协会流程图进行腰椎穿刺脑脊液样本处理。15PDGFRβ测量与人类总PDGFRβDuoSet IC ELISA(欧洲研发系统,阿宾顿、英国)与一些适应。总之,标准曲线后1:3稀释,从12000 pg / mL。捕获抗体稀释在磷酸盐(PBS)。百分之一MSD拦截器缓冲区(猫# R93BA-4;内消旋诊断,马里兰州罗克维尔市)PBS稀释使用标准和阻断缓冲区。检测抗体和链霉亲和素稀释在20毫米三,137毫米氯化钠,渐变0.05%,和0.1%的牛血清白蛋白,pH值7.2 - -7.4。Interassay可变性(变异系数%)测量超过14运行是7.3%。协议的详细描述,请参见补充材料(eMethods,links.lww.com/WNL/C795)。Aβ42、Aβ40 p-tau181、YKL-40和GFAP测量与NeuroToolKit(罗氏诊断国际有限公司,曼海姆,德国)。截止为Aβ-positive (Aβ+)状态计算队列Youden指数,基于CSF Aβ42/40(截止= 0.08)。12
脑成像
Aβ-PET图像数字通用电气收购发现MI扫描仪90 - 110分钟后注入∼185 megabecquerel [18 f] flutemetamol(兆贝可)。标准摄入值比(SUVR)计算与脑桥参考区域。分析,Aβ宠物措施被认为是连续SUVR,使用截止的关键数据来源于混合建模的BioFINDER-2队列(0.53 SUVR)。12的利益(ROI)皮层meta-region Aβ-PET(前额叶、侧颞顶叶、前扣带和后扣带/楔前叶)计算,如前所述。12,16根据招生协议,Aβ-PET不是痴呆组执行。
Tau-PET图像数字通用电气收购发现MI扫描仪70 - 90分钟接受∼370兆贝可[18 f] RO948。Tau-PET SUVR创建使用小脑皮层作为参考。12tau-PET颞meta-ROI(低等和中等颞皮层内嗅皮层,梭状回、海马旁皮层和杏仁核),如前所述。17
结构的MRI进行使用西门子3 T MAGNETOM棱镜扫描(德国西门子医疗解决方案,埃朗根),与高分辨率t1解剖magnetization-prepared快速梯度回波图像(1毫米各向同性体素)。T1影像进行体积分割,分割使用FreeSurfer(版本6.0)。皮质厚度测量的距离从灰色matter-white物质边界垂直软膜的表面,如前所述。18AD-specific皮质厚度meta-ROI(广告签名)测量与已知的地区容易萎缩的广告(嗅皮质、梭状回差时间和中间暂时地区),皮质表面面积的调整。自动分割的WML 1号使用工具箱实现SPM8产生了病变总额(毫升),当时规范化为颅内体积,如前所述。19总灰质CBF以小群参与广告的连续性(铜、MCI、AD痴呆,n = 392)与动脉自旋标记,明白了参考20完整的方法描述。
统计数据
统计分析和数据可视化与SPSS进行版本26 (、IBM、纽约Armonk)和R 4.2.3软件版本。p值< 0.05被认为是重要的。集团在单变量差异评估一般线性模型,用事后至少为两两组比较显著差异测试。生物标志物价值观log10转换分析之前的。线性回归模型被用来确定老化之间的关系,生物标志物,成像PDGFRβ措施和测试变量之间的相互作用。对于每一个线性模型,参与者排除如果他们1或更多的缺失数据变量包含在单个模型。中介分析SPSS 3.5版扩展过程的引导方法的CIs介导效应迭代(n = 5000)。中介效应被认为是显著的,如果95%可信区间不包括0。除非描述,调整了年龄、分析性、诊断、和心室体积。数字四舍五入小数点后第一个重要人物。
数据可用性
匿名数据共享的要求从任何合格的调查员的唯一目的复制过程和结果呈现在这篇文章,只要数据传输协议,欧盟立法的一般数据保护监管。
结果
研究群体
研究对象包括771名参与者被诊断为铜病人(n = 408)、MCI患者(n = 175),或患者痴呆(n = 188) (表1)。障碍痴呆组包括广告(n = 124),下文(n = 28), bvFTD (n = 13), svPPA (n = 6), nfvPPA (n = 3),和VaD (n = 14)。正如所料,在年龄显著差异,APOE状态、MMSE评分Aβ地位,和Aβ-PET tau-PET SUVR之间的铜、MCI、痴呆组(p< 0.001)(表1)。男性有更高的CSF水平PDGFRβ(p< 0.001,eFigure 1,links.lww.com/WNL/C795)。没有之间的PDGFRβ脑脊液浓度的差异APOEε4运营商(1或2等位基因)和非(p> 0.05;表1,eFigure 2)。脑脊液PDGFRβ浓度铜之间没有差别,MCI,痴呆组(p> 0.05;eFigure 3)。
PDGFRβ之间的关联和年龄
CSF PDGFRβ整体与年龄显著相关(b= 19.1,β= 0.5,95% CI 16 - 22.2,p< 0.001;图1)。之间有一个相互影响的年龄和CSF PDGFRβ诊断(b= 5.3,β= 0.6,95% CI 0.6 -10年,p= 0.03),但显著的年龄之间的关联和CSF PDGFRβ幸存下来的诊断子组(铜:b= 18.7,β= 0.5,95% CI 15 - 22.4,p< 0.001;MCI:b= 22.2,β= 0.4,95% CI 13.1 - -31.2,p< 0.001;痴呆:b= 26.5,β= 0.3,95% CI 15.3 - -37.7,p< 0.001)。
与MCI铜参与者、参与者,参与者与老年痴呆症所示蓝色、绿色和红色,分别。回归线CIs不是协变量调整为95%。铜=没有认知能力受损;MCI =轻度认知障碍;PDGFRβ=血小板源生长因子β。
为了更好地理解PDGFRβ和年龄之间的关系,我们接下来研究是否这周皮细胞损伤标志与其他大脑的病理变化与年龄相关,包括关键广告病态(Aβ和τ总量),表示为wml,小血管疾病神经炎症,BBB功能障碍。
PDGFRβAD-Related病理变化之间的联系
CSF水平PDGFRβ没有诊断组内差异划分根据Aβ状态或根据类型的痴呆(AD和non-AD痴呆;p为所有成对比较> 0.05;eFigure 3 b,links.lww.com/WNL/C795)。此外,没有观察到协会与CSF PDGFRβAβ-PET SUVR (n = 553,p> 0.05;图2一个)或与CSF PDGFRβtau-PET SUVR (n = 743,p> 0.05;图2 b)。最后,联系时没有削弱了年龄和CSF PDGFRβ调整Aβ-PET和tau-PET (n = 544;b= 18.9,β= 0.5,95% CI 15.2 - -22.1,p< 0.001)。之间的交互诊断和Aβ-PET或tau-PET CSF PDGFRβ(无显著影响p> 0.05)。
Scatter-dot情节代表CSF PDGFRβ之间的相关性和Aβ-PET SUVR在皮层meta-ROI (A), tau-PET SUVR在颞meta-ROI (B),加权皮质厚度的广告签名meta-ROI(嗅,梭状回、颞下叶和中部时间)(C)和体积的白质病变(D)在整个样本。与MCI铜参与者、参与者,参与者与老年痴呆症所示蓝色、绿色和红色,分别。根据研究方案,Aβ-PET并非表现在参与者患有痴呆症。回归直线CIs不协变量调整为95%。Aβ=β-amyloid;广告=阿尔茨海默病;铜=没有认知能力受损;MCI =轻度认知障碍;PDGFRβ=血小板源生长因子β;ROI =感兴趣的地区; SUVR = standardized uptake value ratio.
PDGFRβ之间的关联和MRI措施
CSF PDGFRβ之间没有关联和颞皮质厚度广告签名区域(n = 749,p> 0.05;图2 c)。WML卷(n = 693,图2 d)和总灰质CBF (n = 392) PDGFRβCSF水平(不相关p> 0.05)。集团规模较小的群体接受CBF分析是一致的与整个队列(铜:n = 236 vs 408在整个队列;MCI: vs 175 n = 84;痴呆:vs 188 n = 72)。皮质厚度的诊断和措施之间的相互作用、WML体积,或对CSF PDGFRβCBF没有显著的影响(p> 0.05)。
PDGFRβ之间的关联和BBB功能障碍和神经炎症的标志
CSF PDGFRβ整体相关CSF /血浆白蛋白比值(QAlb) (n = 738,b= 37.4,β= 0.2,95% CI 24.9 - -49.9,p< 0.001;图3一)。QAlb之间有显著交互效应和诊断水平的CSF PDGFRβ(b=−25.2,β=−0.3,95% CI 48.5−−1.9,p= 0.002)。与QAlb痴呆组不显著(p> 0.05)。CSF PDGFRβ水平也显示整体的强关联神经炎症标记YKL-40 (n = 729,b= 3.4,β= 0.5,95% CI 2.8 - -3.9,p< 0.001;图3 b)和GFAP (n = 732,b= 27.4,β= 0.4,95% CI 20.9 - -33.9,p< 0.001;图3 c)。炎症标记物之间的相互作用的影响和诊断CSF PDGFRβ不显著(p> 0.05)。
分析年龄对BBB障碍的影响由PDGFRβ-Related变化和神经炎症
因为年龄、CSF PDGFRβ和CSF标记(YKL-40 GFAP)是反映神经炎症与QAlb (eTable 1,links.lww.com/WNL/C795)和R2模型的组合预测的影响高于对个人的影响(eTable 2),我们进行了顺序统计中介分析来确定神经炎症和周皮细胞损伤影响QAlb和年龄之间的关系。我们观察到,CSF PDGFRβ完全介导的影响YKL-40 QAlb (b= 0.01,β= 0.05,95% CI 0.01 - -0.02,p< 0.05;连续的中介中蓝色箭头所示图4一),因为直接影响YKL-40 QAlb不显著(p> 0.05,红色箭头图4一)。CSF PDGFRβ的间接的中介效应占总效应(16.6%的b= 0.01,β= 0.02,95% CI 0.002 - -0.01,p< 0.05;绿色箭头图4一)。间接QAlb的GFAP的中介效应占总数的33.3%效果(b= 0.02;β= 0.08,95% CI 0.01 - -0.04,p< 0.05;红箭头图4 b)。在这个模型中,CSF PDGFRβ显示出(16.6%)间接中介作用的总效果QAlb年龄(b= 0.01,β= 0.04,95% CI 0.01 - -0.02,p< 0.05;绿色箭头图4 b)。单独当你考虑介质(不是纠正为彼此在同一个模型),他们都表现出显著的中介QAlb年龄的影响(b= 0.2 - -0.03,β= 0.1,p< 0.001),占总量的33% - -50%的效果(eFigure 4, a - c)。
顺序中介分析神经炎症标记(YKL-40;GFAP、B)和PDGFRβ(A, B)作为调停者年龄之间的关系(X)和CSF /血浆白蛋白比值(QAlb Y)。1:X对M1的影响;一个2:M1 X对M2调整的影响;b1:M1对M2和X Y调整;b2:M2对Y调整为M1和X的影响;c: X Y的直接影响;c: X Y的整体影响;d: M1对M2调整X蓝色箭头:间接效应模型X→M1→平方米→Y;红色箭头:间接效应模型X→M1→Y;绿色箭头:间接效应模型X→平方米→Y。间接影响(系数表示b)被认为是显著的95%可信区间不包括0(以粗体显示)。间接影响的总效应的大小显示为%。GFAP =胶质原纤维酸性蛋白;PDGFRβ=血小板源生长因子β。
讨论
在这项研究中,我们一直表明,CSF PDGFRβpericyte-specific标志,随着年龄的增加和相关BBB功能障碍(以QAlb)和胶质激活(CSF YKL-40和GFAP) /神经炎症。我们还发现,年龄和胶质生物标志物与QAlb相关联。有趣的是,年龄对BBB完整性的影响部分由周皮细胞损伤和神经炎症。CSF PDGFRβ不相关的广告等老年性疾病病理变化,反映出的缺乏联系APOEε4基因型或积累Aβ和τ总量与PET成像测量。CSF PDGFRβ水平也与WML或CBF的变化。
衰老与BBB形态和功能变化,和临床证据表明,与年龄相关的外膜细胞变性和周皮细胞覆盖率的减少可能会导致BBB破坏,蛋白质transcytosis受损,血管损伤,和中血液流动的变化了参考文献7,21)。虽然以前的研究人们的生活表明,BBB完整性损失(以动态对比增强磁共振成像[DCE-MRI])是年龄相关性与CSF水平的PDGFRβ水平,总体调查临床人群很少,有偏见的小样本大小和经常报道相互矛盾的结果。22例如,一些(但不是所有)的研究显示PDGFRβ与年龄的相关性以及QAlb。3,5,9,10,22,23这里我们报告说,在一个大群良好的参与者,年龄一直与PDGFRβCSF水平较高有关,该协会是影响临床诊断和病理可能伴随的广告。QAlb也始终伴随着PDGFRβ铜和MCI在整个群体层面,除了痴呆组。总的来说,这些发现提供支持,与年龄相关的外膜细胞损伤与BBB功能障碍有关,而不是与AD病理。
在星形胶质细胞老化也会增加神经炎症活动,和病患过程直接连接到BBB NVU(审查参考文献7,21,24)。对自己可以应对和自己分泌炎性细胞因子,维持当地NVU炎症的发生和导致BBB破坏。25,- - - - - -,27我们的研究调查年龄之间的复杂关系的影响,神经炎症,外膜细胞破坏的完整性BBB在大型临床研究。虽然我们不能通过统计中介分析证明因果关系,我们的假设存在由星形标记(如部分反映了YKL-40和GFAP)和外膜细胞损伤调解BBB年龄的影响。我们也提出一个模型,年龄增加触发神经炎症和周皮细胞损伤,这都是参与BBB的中断。此外,我们建议,根据他们个人和联合效应,神经炎症和周皮细胞损伤破坏的NVU交互。
与我们的研究结果相比,增加脑脊液PDGFRβ浓度已观察到广告定义临床或/ T / N分类。3,9,10,22,28之间缺乏联系CSF PDGFRβAβ地位和Aβ和τ以前观察到的生物标志物,3,5,9,10,22虽然1研究表明Aβ调制与tau-PET PDGFRβ协会负担。29日其他作者也没有找到PDGFRβ与小血管疾病脑淀粉样血管病的参与者。9现有的文献已经从我们的研究重要的差异,需要考虑。我们是最大的PDGFRβ临床研究队列中进行了日期和具有不仅CSF,而且成像的措施。以前,临床组主要是临床诊断的基础上,定义和唯一的区别在CSF PDGFRβ组织定义为生物标志物是+ / T + N +和−−/ T / N−(即。,一个difference was only seen when amyloid, tau, and neurodegeneration CSF biomarkers were pathologic, but not when only core AD biomarkers were abnormal) or within cohorts defined by A/T/N that only included preclinical AD.3,5,9,10,22最重要的是,这是为数不多的和最大的研究不仅使用PET成像和脑脊液生物标记。PET成像准确定义了核心AD病理变化的负载,也就是说,不溶性的数量和传播Aβ和τ聚集,不受可能的脑脊液动力学影响生物标志物浓度。30.,31日Method-wise,其中的一些研究免疫印迹方法用于检测CSF PDGFRβ的ELISA,这可能导致测量精度低。5,6,22,29日ELISA的研究是使用一个更小的样本容量比我们。3,9,10,23在唯一的研究,比较了并行免疫印迹和ELISA方法,作者认为2技术测量不同种类的PDGFRβ,这可能导致不同研究结果的差异。9这项研究的另一个可能的限制是使用QAlb测量BBB的完整性,而质疑是否这是最好的方法。32QAlb已被证明执行令人满意地在这个意义上,特别是在老年痴呆症研究11,33;然而,更敏感的检测方法BBB障碍使用核磁共振神经成像已经被使用在其他的研究中,34表明BBB通透性影响不同广告病理学和心血管疾病的风险因素。在将来的研究中这对心血管风险权证调整分数。
尽管有令人信服的证据之间的相互作用的年龄,外膜细胞损伤、神经炎症,和BBB破坏,实际的程度在衰老和疾病的作用仍不清楚。有针对性的纵向研究在临床军团和体内模型需要确认这些观察和研究小胶质细胞之间的关系,对周,BBB在大脑老化。
总之,我们观察到的CSF PDGFRβ水平随着年龄的增加,与神经炎症和BBB功能障碍相关,但不与其它老年性疾病如AD病理变化或wml。我们还提出,外膜细胞损伤部分介导的破坏性影响年龄BBB,一起存在。然而进一步的研究需要阐明周皮细胞损伤衰老的作用,BBB功能障碍和神经退行性疾病。
研究资金
在作者的研究中心是由瑞典研究理事会(2016 - 00906,2018 - 02052),克努特和爱丽丝•瓦伦堡基金会(2017 - 0383),玛丽安和马库斯•瓦伦堡基金会(2015.0125),战略研究领域MultiPark(多学科研究帕金森病)隆德大学,瑞典老年基金会房颤(af - 939932 - 940046),瑞典的大脑基础(fo2022 fo2021 - 0293 - 0204),瑞典的帕金森基金会(1280/20),在Konung古斯塔夫V:年代och Drottning维多利亚Frimurarestiftelse,史大学医院基金会(2020 - o000028), Regionalt Forskningsstod(2020 - 0314),邦迪学院和瑞典联邦政府根据阿尔夫协议(2018 - projekt0226 2018 - projekt0279)。18 f-flutemetamol是由通用电气医疗集团的前身。18 f-ro948的前身是由罗氏公司提供。h . Zetterberg•瓦伦堡学者,支持由瑞典研究理事会(# 2018 - 02532年),欧洲研究委员会(# 681712和# 101053962),瑞典国家支持临床研究(# alfgbg - 71320),老年痴呆症药物发现基金会(ADDF)(# 201809 - 2016862),广告战略基金和阿尔茨海默病协会(# adsf - 21 - 831376 - c,注册# adsf - 21 - 831381 - c和注册# adsf - 21 - 831377 - c)注册,Bluefield项目的康索恩基金会Erling-Persson家族基金会,格拉Tjanarinnor Stiftelsen, Hjarnfonden,瑞典(# fo2022 - 0270),欧盟的地平线2020研究和创新计划根据玛丽Skłodowska-Curie赠款协议。860197 (MIRIADE),欧盟联合规划神经退行性疾病研究(jpnd2021 - 00694)和英国痴呆研究所UCL (ukdri - 1003)。k Blennow支持瑞典研究理事会(# 2017 - 00915),老年痴呆症药物发现基金会(ADDF),美国(# rdapb - 201809 - 2016615),瑞典老年基金会(# af - 930351 # af - 939721和# af - 968270), Hjarnfonden,瑞典(# # alz2022 fo2017 - 0243和- 0006),瑞典在瑞典政府和议会之间的协议,阿尔夫协议(# # alfgbg alfgbg - 715986和- 965240),欧盟联合项目为神经退行性疾病(jpnd2019 - 466 - 236),美国国立卫生研究院(格兰特# 1 r01ag068398-01)和阿尔茨海默氏症协会2021年天顶奖(禅- 21 - 848495)。
信息披露
c . Cicognola n . Mattsson-Carlgren和d·范·西数报告没有披露相关的手稿。h . Zetterberg曾在科学顾问委员会和/或作为Abbvie顾问,智慧,Alector, ALZPath, Annexon, Apellis,动脉治疗,AZTherapies, CogRx,德纳里峰,卫材、Nervgen,诺和诺德公司,通过生物,Pinteon疗法,红色修道院实验室,reMYND,罗氏,Samumed,西门子Healthineers三合疗法,和波;鉴于座谈会由Cellectricon讲座,Fujirebio, Alzecure,生原体,和罗氏公司;和是大脑生物标志物的联合创始人的解决方案在哥德堡AB (BBS),这是一个顾企业孵化器项目的一部分(工作之外提交)。k . Blennow担任顾问,顾问委员会,或在数据监测委员会Abcam,轴突,BioArctic,生原体,JOMDD /岛津制作所,朱利叶斯临床、莉莉,MagQu,诺华,小野制药,Pharmatrophix, Prothena,罗氏诊断,和西门子Healthineers和是大脑生物标志物的联合创始人的解决方案在哥德堡AB (BBS),这是一个顾企业孵化器项目的一部分,在本文中给出。美国Palmqvist曾在科学顾问委员会和/或鉴于座谈会由Bioartic讲座,生原体,礼来,基拉的解决方案,和罗氏。k .艾哈迈迪o . Strandberg、大肠Stomrud和美国Janelidze报告没有披露相关的手稿。o·汉森已经获得了研究支持(机构)从ADx AVID Radiopharmaceuticals,生原体,礼来,卫材、Fujirebio,通用电气医疗集团,辉瑞、罗氏。在过去的两年,他已经收到了咨询/扬声器费用从AC免疫,Amylyx, Alzpath, BioArctic,生原体,Cerveau, Fujirebio,基因泰克,诺华,罗氏公司和西门子。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
提交和外部同行评议。worral处理编辑被副主编布拉德福德,医学博士,硕士,FAAN,和助理编辑安德里亚·施耐德医学博士。
- 收到了2022年10月21日。
- 接受的最终形式2023年3月15日。
- 版权©2023年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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