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遗传适度β-Amyloid协会的认知和MRI在阿尔茨海默病大脑结构

Philip s . Insel,Atul Kumar,奥斯卡·汉森,Niklas Mattsson-Carlgren,阿尔茨海默病的神经影像学
第一次出版2023年4月21日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000207305
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背景和目标有相当大的异质性之间的关系增加β-amyloid (Aβ)病理学和早期认知功能障碍临床前阿尔茨海默病(AD)。在这个阶段,有些人没有认知功能障碍的迹象,而其他人则显示明显下滑的迹象。解释这个异质性因素尤为重要对于理解发展的广告,但在很大程度上仍未知。在这项研究中,我们对一组遗传变异可能影响Aβ之间的关系,大脑结构和认知表现在两大军团。

方法2953年认知未受损伤的参与者从一种抗体治疗无症状的阿尔茨海默病(A4)的研究中,基因变异之间的相互作用和18 f-florbetapir宠物标准摄入值比率(SUVR)预测临床前阿尔茨海默症的认知复合(扣带皮层部位)进行评估。A4研究中所确定的遗传变异在阿尔茨海默病神经影像学评估(ADNI, N = 527)与纵向认知和脑萎缩认知未受损伤的参与者和那些患有轻度认知障碍。

结果在A4的研究中,4个基因变异显著放缓Aβ负载和认知之间的关系。小等位基因的变异与额外的扣带皮层部位分数的减少增加有关AβSUVR (rs78021285,β=−2.29 = 0.40,p罗斯福= 0.02,最近的基因ARPP21;rs71567499,β=−2.16 = 0.38,p罗斯福= 0.02,最近的基因PPARD;,β=−1.68 rs10974405 SE = 0.29,p罗斯福= 0.02,最近的基因GLIS3)。rs7825645微小等位基因的减少更少的扣带皮层部位得分随着AβSUVR(β= 0.71,= 0.13,p罗斯福= 0.04,最近的基因FGF20)。基因变异rs76366637,与rs78021285连锁不平衡,在A4和ADNI可用。在A4, rs76366637显著相关,扣带皮层部位降低分数随着AβSUVR(β=−1.01 SE = 0.21,t=−4.90,p< 0.001)。在ADNI rs76366637与加速认知能力下降(χ2= 15.3,p随着时间的推移= 0.004)和萎缩(χ2= 26.8,p< 0.001),增加AβSUVR。

讨论增加模式的认知功能障碍和加速萎缩由于异质性的特定基因变异可以解释一些在临床前和前驱的广告的认知。附近的基因变异ARPP21降低认知得分在A4和加速认知能力下降和脑萎缩ADNI可能有助于识别那些风险最高的加速发展的广告。

术语表

A4=
种抗体治疗无症状的阿尔茨海默病;
Aβ=
β-amyloid;
广告=
阿尔茨海默病;
ADNI=
阿尔茨海默病神经影像倡议;
铜=
认知未受损伤的;
西文=
影响的大小;
罗斯福=
错误发现率;
全球之声=
基因变异;
HWE=
哈迪温伯格平衡;
LD=
连锁不平衡;
MCI=
轻度认知障碍;
患者的=
细微精神状态检查;
扣带皮层部位=
临床前阿尔茨海默症的认知复合;
SUVR=
标准摄入值比;
研究负责人=
白质hyperintensity

阿尔茨海默病(AD)的一个关键标志是β-amyloid的积累(Aβ)病理学在大脑中,这是重要的认知能力下降和痴呆。1然而,有相当大的异质性之间的协会Aβ病理学和早期认知功能障碍的水平升高。一些人没有认知功能障碍的迹象而窝藏相当Aβ负担,而其他显示明显下滑的迹象。2,- - - - - -,6识别解释这一变化的因素在个体认知能力与水平升高Aβ和预测未来的认知变化是理解广告的早期变化的关键。

遗传因素在多大程度上解释早期认知能力下降的变化在临床前的广告在很大程度上是未知的。常见的广告风险变异之间的关系APOE基因和认知和积累Aβ一直显示。7,- - - - - -,9其他几个基因变异(问)已确定为他们与认知过程中广告,包括Klotho-VS10,11和脑源性神经营养因子。12,13此外,多基因风险分数已经发展为广告加总全基因组的遗传风险和认知能力下降。14,15不过,大部分的认知能力的变化和纵向变化仍然无法解释。临床前的广告包括个体保持认知能力稳定的混合物和那些下降随着时间的推移,导致高方差估计和小尺度效应(ESs)的变化,要求大样本大小和长期研究发现Aβ和早期的认知变化之间的联系。这是特别困难的临床试验设计,药物影响可能有限。

在这个全基因组关联研究中,我们研究如何遗传变异与Aβ预测认知能力在2大,良好的群nondemented老年人。横截面数据从一种抗体治疗无症状的阿尔茨海默病(A4)的研究16被用来识别重要的遗传修饰符Aβ和认知之间的联系。大样本的认知没有(铜)的参与者A4研究遗传和Aβ信息使它特别适合作为发现群组探测轻度反应的早期阶段的广告,在公开的认知障碍。显著的遗传修饰符中确定A4被阿尔茨海默病神经影像学评估17(ADNI)来评估这些协会是否会延伸到纵向设置的变化在个人认知和结构的MRI和轻度认知障碍(MCI)。

方法

参与者

从A4的研究参与者18和ADNI17被纳入本研究。参与者筛查A4研究包括在这项研究如果他们完成了PET扫描,完成了一系列神经心理学测试,可用基因数据,临床痴呆评定为0,得分25到30之间细微精神状态检查(MMSE),并在65年和85年。排除标准A4研究曾被描述。16总之,A4排除包括服用处方药物或老年痴呆症有当前严重的或不稳定的疾病,可能会干扰学习。注意,参与者没有证据表明大脑Aβ筛查不随机治疗在A4研究但被纳入本研究。

参与者从ADNI包括如果他们完成了18 f-florbetapir PET扫描,提供基因数据,完成了一系列神经心理学测试,都是铜或MCI在基线。

18 f-florbetapir PET成像

在A4的研究中,淀粉样βPET成像是使用18 f-florbetapir执行,接受了50 - 70分钟。图像重新平均然后空间对齐到一个标准的空间模板。18 f-florbetapir采样在全球Aβ皮层区域,包括前和后扣带,楔前叶,内侧眶额、颞顶叶,被表示为一个标准摄入值比率(SUVR)和小脑参考区域。16Aβ积极性被定义为参与者和18 f-florbetapir的宠物SUVR≥1.10。3,20.,21

ADNI AβPET成像是使用18 f-florbetapir执行数据。22全球淀粉样目标区域计算每个参与者的相应结构上使用4 FreeSurfer-defined地区T1 MRI(额叶、扣带回、横向壁和侧颞)和归一化到整个地区创建SUVRs小脑参考。Aβ积极性被定义为参与者和18 f-florbetapir的宠物SUVR≥1.10。20.

核磁共振成像

在ADNI结构使用3.0 t MRI脑部扫描被收购了。我们使用一个标准化的协议包括t1加权磁共振成像扫描使用矢状体积magnetization-prepared快速梯度回波序列。23FreeSurfer自动容积措施执行,这些研究包括杏仁核,银行的颞上沟,尾和吻侧前扣带尾和吻侧额中,尾状、楔片,内嗅皮层、额极,梭状回、海马、劣质/顶叶、低/中/颞,地峡扣带、侧枕,内侧和外侧眶额,舌,螺旋体,近中心,海马旁回,pars opercularis, pars orbitalis, pars triangularis, pericalcarine,中央后,后扣带,中央前,楔前叶,壳核、额上,supramarginal,颞极,丘脑、横向时间,和横向伪劣侧脑室。(负责人)的白质高密度体积估计是基于贝叶斯方法分割的高分辨率三维T1和fluid-attenuated反转恢复序列和之前已经详细描述(adni.loni.usc.edu)。

认知测试

A4参与者完成了临床前阿尔茨海默症的认知神经心理学测试电池包括复合(扣带皮层部位),24,25包括患者、逻辑内存延迟回忆、自由和暗示选择性提醒测试和数字符号替换测试。单个组件是z变换和总结。由此产生的总和就集中在Aβ-negative组的平均值和标准偏差。

ADNI参与者完成了神经心理学测试电池包括一个修改版的扣带皮层部位,24,25包括患者、逻辑内存延迟回忆、延迟回忆单词的阿尔茨海默病评估Scale-Cognitive次生氧化皮,和跟踪测试B部分(对数转换)。扣带皮层部位计算相同的方式在A4的研究中,但除此之外单独对待。

基因数据

在A4的研究中,基因数据进行了质量控制过程限制变量的调用率> 95%,轻微的等位基因频率> 1%,如果神秘的关系被确认,或者从哈迪温伯格平衡(HWE) (p> 10−6)。归责执行使用欧洲HRCr1.1.2016参考样本面板(构建37组装19)。分析仅限于那些欧洲血统。

ADNI,执行质量控制的参与者和遗传变异水平根据建立协议。26个人质量控制包括chip-inferred之间的一致性和自述性,话费截止(1%),和强烈的杂合性。此外,高质量的变异(常染色体HWE biallelic变种p> 10−8,较小的等位基因频率≥5%,通过调用率> 99%)。

心血管危险因素

在A4的研究中,基于收缩压的心血管风险评分、体重指数、吸烟状态、和信息聚集在最初的健康评估和神经和身体检查,如前所述。8

统计分析

A4的数据研究和ADNI分别进行了分析。A4的研究是用来识别的重要遗传版主Aβ和扣带皮层部位之间的关系。ADNI被用来尝试验证重大发现使用纵向从A4扣带皮层部位变化和纵向评估MRI变化。

在A4的研究中,扣带皮层部位分数退化之间的交互18 f-florbetapir宠物SUVRs和每个单独问。扣带皮层部位分数使用普通最小二乘回归建模假设一个线性与等位基因频率。多重比较调整SUVR×问交互使用错误发现率进行校正(罗斯福)。重大的全球之声再次评估使用限制三次样条函数来捕获潜在的非线性SUVR和扣带皮层部位分数之间的关系。一个单一的内花键结是放置在中间SUVR价值。瓦尔德测试用来测试的意义SUVR×问的相互作用。似然比为非线性测试用来测试。ESs的估计扣带皮层部位的差异分数被那些没有小等位基因之间的差异在SUVR 1.35,除以模型估计SD残留。

重大的全球之声从A4研究可用的ADNI然后评估Aβ放缓影响关系和纵向扣带皮层部位的变化。ADNI,重复扣带皮层部位是退化的措施之间的交互18 f-florbetapir宠物SUVRs和标识的每个问A4分开研究,使用mixed-effects回归。模型包括一个随机截距和斜率和假定的一个独立的相关结构,有条件的随机效应。Mixed-effects模型直接处理微分随访时间。前扣带皮层部位评估发生AβPET扫描被排除在外。AβSUVRs和基线以来被参数化的使用限制三次样条函数和结放在中间AβSUVR价值和中值时间基线。问之间的交互,样条条款AβSUVR,和基准测试以来协会与纵向变化的扣带皮层部位用似然比检测。

重复测量结构的MRI卷也使用mixed-effects回归建模。地区成交量退化之间的交互18 f-florbetapir宠物SUVRs和每一个问,扣带皮层部位的相似模型。所有模型都是调整年龄、性别、和遗传背景的前5主成分占人口无节制的分层。扣带皮层部位的模型是另外调整多年来的教育和模型的MRI另外调整为颅内卷卷。p多个核磁共振成像区域的值是罗斯福纠正。ESs的三年级的差异估计分数扣带皮层部位和重大的核磁共振卷被那些没有小等位基因之间的差异在SUVR 1.35除以估计剩余SD模型。

一些敏感性分析来评估协变量的影响调整MCI状态(ADNI只),APOEε4载体状态和基线测量的核磁共振结果发现显著的纵向分析(ADNI只)。我们也进行了敏感性分析,以评估模型在铜,MCI, Aβ只+。额外的模型适合评估调整了心血管疾病的风险因素的影响。ADNI,对数模型进行调整和z变换基线研究负责人。

18 f-florbetapir和人口之间的关联进行了评估使用连续变量和克鲁斯卡尔-沃利斯的斯皮尔曼相关测试分类变量。p值< 0.05被认为是重要的。所有分析以下4.4.1 R版本。

标准协议的审批、登记和病人同意

所有参与机构的机构审查委员会批准了这项研究。所有参与者提供明智的书面同意。

结果

A4群体特征

遗传、Aβ宠物和横断面认知数据可供2953名参与者。参与者平均71.4岁,59.7%为女性,平均16.8年的教育,是35.7%APOEε4运营商,Aβ+ 36.1%,平均MMSE得分为29.0分(表1)。

把这个表:
表1

基线特征

遗传修饰符Aβ和扣带皮层部位分数之间的关系

罗斯福校正后,4问显著放缓Aβ与扣带皮层部位性能(图1和图2)。样本的特征这四个问进行了总结表2。小4变异的等位基因频率范围从2%到31% (rs78021285, 2.2%;rs71567499, 2.3%;rs7825645, 30.9%;和rs10974405, 4.1%)。有127名参与者进行rs78021285小变体,有137 rs71567499的运营商,有240家运营商rs10974405, 290携带2份小rs7825645变体。

图1
图1 全基因组意义在A4

全基因组意义在A4。A4 =种抗体治疗无症状的阿尔茨海默病。

图2
图2 区域位点

区域块A4的每个基因变异的位点。选择变体所示紫色。R2值的颜色来反映连锁不平衡的大小。A4 =种抗体治疗无症状的阿尔茨海默病。

把这个表:
表2

在A4基因变异特征

小3变异的等位基因与另一个减少扣带皮层部位得分随着AβSUVR (rs78021285,β=−2.29 SE = 0.40,t=−5.78,p罗斯福= 0.02,ES 1.35 SUVR (ES1.35)=−0.43;rs71567499,β=−2.16 = 0.38,t=−5.69,p罗斯福= 0.02,西文1.35=−0.51;rs10974405,β=−1.68 = 0.29,t=−5.73,p罗斯福= 0.02,西文1.35=−0.35)。扣带皮层部位明显的轨迹非线性对AβSUVR全球之声(rs78021285,χ2= 15.78,p< 0.001;rs71567499,χ2= 9.77,p= 0.002;rs10974405,χ2= 13.85,p< 0.001;rs7825645,χ2= 26.96,p< 0.001),如所示图3。rs7825645微小等位基因的减少更少的扣带皮层部位得分随着AβSUVR (rs7825645,β= 0.71,= 0.13,t= 5.53,p罗斯福= 0.04)(图3)。

图3
图3 扣带皮层部位的分数在A4

扣带皮层部位分数策划针对18 f-florbetapir SUVRs A4为每个4变种。单独的曲线显示了参与者携带小等位基因的遗传变异(问+)和非(问−)。阴影区域表示95%的CIs。A4 =种抗体治疗无症状的阿尔茨海默病;扣带皮层部位=临床前阿尔茨海默认知复合。

敏感性分析在A4的研究

我们进行了多个敏感性分析来评估共变的影响APOEε4运营商地位,心血管疾病的风险因素,并限制Aβ+参与者。没有敏感性分析变化的意义SUVR×问交互。APOEε4载体状态没有调整后与扣带皮层部位性能相关的协变量模型(β=−0.01 SE = 0.04,p= 0.72),不影响任何的估计或意义重大的SUVR×问交互。虽然心血管风险分数与减少扣带皮层部位的分数(β=−0.05 SE = 0.02,p= 0.005),他们没有影响的估计SUVR×问交互。当限制Aβ+参与者,所有SUVR×问的相互作用仍然显著(rs78021285,χ2= 16.94,p< 0.001;rs71567499,χ2= 10.27,p= 0.006;rs10974405,χ2= 14.92,p< 0.001;rs7825645,χ2= 26.96,p< 0.001)。

验证在ADNI

ADNI,遗传,Aβ宠物和认知的数据来自527名参与者。参与者平均74.6岁,44%为女性,平均16.3年的教育,是44.4%APOEε4运营商,Aβ+ 62.8%,平均MMSE得分为28.4分,46.5%的人一个MCI诊断(表1)。参与者(SD = 3.4) 5.4年的随访和4.5 (SD = 2.0)研究平均访问。

被选中的4问之一A4 ADNI研究是可用的,rs10974405 9号染色体上。rs76366637 ADNI中可用的另一个变体是在连锁不平衡(LD)变体在A4研究染色体中选择3 (rs78021285)。在A4的研究中,rs76366637也与扣带皮层部位降低分数随着AβSUVR(β=−1.01 SE = 0.21,t=−4.90,p< 0.001)。rs76366637并不与年龄,性别,教育,或APOE载体在A4研究或ADNI地位。rs76366637也不与心血管疾病相关的A4 ADNI学习或研究负责人。rs10974405和rs76366637进一步评估ADNI(另一种2变种中标识A4 ADNI研究没有映射)。小ADNI rs10974405等位基因频率为6.6%。小ADNI rs76366637等位基因频率为8.1%和8.4%,A4的研究。在A4的研究中,15.9% (N = 471)的参与者进行的小变体rs76366637和15.2% ADNI (N = 80)。在A4的研究中,8.1% (N = 240)的参与者进行的小变体rs10974405和6.7% ADNI (N = 35)。

ADNI,轻微的等位基因rs76366637与加速认知能力下降的扣带皮层部位随着时间的增加AβSUVR(χ2= 15.3,p1.35 = 0.004,ES SUVR第3年,ES1.35=−1.49,图4),加速下侧脑室扩张随着时间的增加AβSUVR(χ2= 26.8,p罗斯福< 0.001,西文1.35= 3.24,图4),和侧脑室扩张增加AβSUVR(χ2= 19.7,p罗斯福= 0.001,西文1.35= 2.91)。小rs10974405等位基因没有与一个额外的扣带皮层部位(χ下降2= 0.37,p= 0.98)或任何结构的MRI措施(p罗斯福> 0.09)。

图4
图4 扣带皮层部位分数和结构磁共振成像

参与者的代表性的扣带皮层部位得分A4策划反对18 f-florbetapir SUVRs通过载体状态变量rs76366637左上角的面板。纵向ADNI参与者的扣带皮层部位比分是随着时间的推移,绘制在右上角面板中,估计曲线和95% CIs 4组:低淀粉样问航空公司蓝色、低淀粉样问非黑,高淀粉样问非黄金,和高淀粉样问航空公司用红色。SUVRs被不断模仿,虽然具体SUVRs用于描述的目的。同样的,在最后一行,纵向心室卷ADNI参与者绘制曲线随着时间的估计和独联体95%相同的4组。A4 =种抗体治疗无症状的阿尔茨海默病;ADNI =阿尔茨海默病神经影像倡议;全球之声=基因变异;扣带皮层部位=临床前阿尔茨海默症的认知复合;SUVR =标准摄入值比率。

ADNI敏感性分析

而APOEε4载体状态与扣带皮层部位降低分数(β=−0.38,SD = 0.13,p= 0.004),效果rs76366637之间的交互和Aβ纵向扣带皮层部位变化保持不变(χ2= 15.5,p= 0.004)。同样,核磁共振的结果也不变估计(下侧脑室,χ2= 26.8,p< 0.001;侧脑室,χ2= 19.4,p< 0.001)。

尽管研究负责人扣带皮层部位得分越低(β=−0.14 SE = 0.07,p= 0.04)、模型调整并不影响估计rs76366637之间的交互和Aβ预测扣带皮层部位。同样,当基线研究负责人与核磁共振相关措施SUVR×问交互,包括下侧心室体积膨胀(β= 141.4,= 27.7,p< 0.001)和侧脑室体积膨胀(β= 2035,SE = 433,p< 0.001),调整研究负责人并不影响的估计或意义之间的交互rs76366637和Aβ与心室体积的结果。

加速认知能力下降和心室扩张时仍显著限制Aβ+参与者(χ,扣带皮层部位2= 10.47,p= 0.03;下侧脑室,χ2= 11.1,p= 0.004;侧脑室,χ2= 7.7,p= 0.02)。调整了MCI状态时,小等位基因rs76366637仍与加速认知能力下降的扣带皮层部位随着时间的增加AβSUVR(χ2= 16.0,p= 0.003),加速低侧脑室扩张随着时间的增加AβSUVR(χ2= 27.2,p罗斯福< 0.001)和侧脑室扩张增加AβSUVR(χ2= 19.9,p罗斯福= 0.001)。

当调整基线劣质或侧心室体积,低劣的估计的影响之间的交互rs76366637和Aβ纵向扣带皮层部位也保持不变。当考虑铜参与者,小等位基因rs76366637仍与加速认知能力下降的扣带皮层部位随着时间的增加AβSUVR(χ2= 14.2,p= 0.007),加速低侧脑室扩张(χ2= 106.3,p罗斯福< 0.001)和横向(χ心室扩张2= 161.0,p罗斯福< 0.001)。

当考虑MCI参与者,小等位基因rs76366637仍与加速认知能力下降的扣带皮层部位随着时间的增加AβSUVR(χ2= 11.1,p= 0.03),加速下侧心室(χ2= 13.1,p罗斯福= 0.03),但与侧脑室扩张(χ2= 9.2,p罗斯福= 0.07)。

讨论

在这项研究可能会影响认知能力下降的全球临床前和前驱的广告,4问被发现明显温和Aβ和全球认知能力之间的关系发现队列(A4)。在A4, 16%的样本进行至少1 3变种(rs78021285 3号染色体上;rs71567499 6号染色体上,rs10974405 9号染色体上),当结合高位Aβ,导致认知得分显著降低平均相比,个人没有这些变异的风险。rs78021285 rs76366637 (LD) 3号染色体上是降低认知能力在A4和认知能力下降和增加利率的萎缩ADNI Aβ水平提高的。rs10974405 9号染色体上没有相关的认知能力下降或ADNI萎缩,而没有剩余的2问(rs71567499 rs7825645) ADNI映射。因此,全球之声与认知的唯一的标识在A4,估计横向比较,也观察到在ADNI纵向。

这是一个观察性研究,尽管全球之声的确切分子机制之间的联系,Aβ积累,和认知下降无法确定,确定变异有几个潜在的广告链接。3号染色体上,rs78021285假基因是基因间的一个变种FECHP1,发现下游蛋白的编码基因ARPP21。ARPP21编码神经元磷蛋白质丰富的大脑区域接收多巴胺能神经支配。27ARPP21调节钙调蛋白的信号,被认为是与AD发病机制有关。28,29日rs71567499 6号染色体上,在一个地区发现有丰富的基因(和几个问高LD与rs71567499位于或接近不同的基因,使其具有挑战性的提名一个致病基因,图2)。最近的基因rs71567499PPARD,被认为是一个潜在的风险因素的广告通过其功能及对血浆脂质水平和载脂蛋白的影响及其与糖尿病。29日,30.9号染色体上,rs10974405附近发现蛋白质编码的基因GLIS3,包含已知位点与CSFτ和p-tau水平。31日

第四个变种,rs7825645,坐落在一个8号染色体上的基因间区域,最接近的编码基因FGF20大脑中,生长因子,强烈丰富报道角色在大脑发育。变异的其他风险FGF20遗传变异与帕金森病的风险增加。rs7825645轻微变异,由样本的10%,证明了至少减少认知得分相比,个人携带1的两个主要的变体,个体Aβ水平升高。

多个全球之声与认知弹性最近在独立的群组研究中进行识别和复制。其中,位于染色体8类似于我们的发现,遗传变异的MTMR7/CNOT7/ZDHHC2/VPS37A轨迹(rs12056505)显示与认知有关弹性其中Aβ水平升高。32保护协会并不用τ沉积或脑血管疾病的差异来解释,但可能与突触可塑性和hippocampal-dependent学习和记忆。此外,全球之声中12号染色体上IAPP/SLCO1A2基因(rs73069071)所示修改关联皮质Aβ沉积AD-related认知障碍和颞叶萎缩。33

A4自然横断面数据是有限的。还不知道个人携带问发现了这里,高水平的Aβ正在下降随着时间的推移,或者如果他们已经稳定,低认知平均分数。然而,看起来这些变体的组合和高架Aβ与扣带皮层部位表现不佳有关,而不是单独问。这表明,扣带皮层部位性能可能只会减少一次Aβ后来升高的水平。这是我们部分支持验证,其中一个问ADNI, rs76366637,随着时间的推移与认知能力的衰退速度增加有关。ADNI的样本量大大小于A4,不得完全动力检测纵向关联,但rs76366637的验证是鼓舞人心的。ADNI, rs76366637也与加速脑萎缩的Aβ病理学、支持这问或其相关基因环境易感性增加脑损伤患者临床前和前驱的广告。更多的纵向和多通道需要后续研究来证实所确定的全球之声的影响。这样的研究可以,例如,包括τ病理学的措施,例如,τ的宠物。我们还注意到人口在这些分析限制在非西班牙裔白人参与者和可能并不完全代表的人口与广告相关认知能力下降的风险。 Exclusion criteria for the A4 also limited enrollment to those without health conditions that could interfere with participation in the study, potentially introducing bias.

发现全球之声,改变广告病理学与认知功能之间的关系将有助于识别那些在未来最大的风险下降。确定预测的因素加速下降也将有助于加快完成临床试验,尤其是在一个铜人口,需要大样本大小,长招聘,需要很长时间随访证明治疗效果。1

研究资金

在作者的工作支持的实验室是瓦伦堡分子医学中心的克努特和爱丽丝•瓦伦堡基金会,隆德大学医学院,地区史,欧洲研究理事会,瑞典研究理事会,玛丽安和马库斯•瓦伦堡基金会战略研究领域MultiPark(多学科研究帕金森病)隆德大学,瑞典老年基金会,瑞典的大脑基础,瑞典的帕金森基金会,帕金森研究基金会,瑞典医学协会的Konung古斯塔夫V:年代och Drottning维多利亚Frimurarestiftelse,史大学医院基金会和瑞典联邦政府根据阿尔夫协议。A4的研究在临床前阿尔茨海默病二级预防试验,旨在减缓认知能力下降与大脑淀粉样蛋白积累临床正常老年人。A4的研究是由一个public-private-philanthropic伙伴关系,包括NIH-National老化研究所的资助(U19AG010483;R01AG063689)、礼来公司和公司,阿尔茨海默协会,加速药物伙伴关系,GHR基金会,一个匿名基金会和其他私人捐助者,与实物热心的支持,Cogstate,爱因斯坦医学院的,我们对阿尔茨海默病,神经系统疾病的基础。淀粉样蛋白的同伴观察纵向评价风险和神经退化(学习)资助的研究阿尔茨海默协会和GHR的基础。数据收集和分享这个项目由阿尔茨海默病神经影像倡议(ADNI) (NIH资助U01 AG024904)。ADNI是由美国国家老龄问题研究所资助,国家生物医学成像和生物工程研究所,并通过慷慨的贡献如下:阿尔茨海默协会;老年痴呆症药物发现的基础;BioClinica有限公司;生原体Idec Inc .); Bristol-Myers Squibb Company; Eisai Inc.; Elan Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; F. Hoffmann-La Roche Ltd and its affiliated company Genentech, Inc.; GE Healthcare; Innogenetics, N.V.; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC; Medpace, Inc.; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC; NeuroRx Research; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Synarc Inc.; and Takeda Pharmaceutical Company. The Canadian Institutes of Health Research is providing funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the National Institutes of Health (fnih.org)。授权者组织是加州北部研究和教育研究所和治疗老年痴呆症的研究协调研究所南加州大学,圣地亚哥。ADNI数据传播的神经成像实验室在南加州大学。这项研究是由国家卫生研究院的基金还支持P30 AG010129, K01 AG030514,和R01 AG049750。

信息披露

作者报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。

承认

博士领导的A4和学习研究在布莱根妇女医院,雷萨-斯珀林哈佛医学院和保罗·爱森博士在阿尔茨海默氏症治疗研究所(阿),南加州大学。阿特的A4和学习研究协调在南加州大学,和数据可以通过神经成像实验室的南加州大学。参与者筛查A4研究提供许可分享他们消除识别信息数据提前找到一个成功的治疗阿尔茨海默病。作者承认所有的参与者的奉献,现场人员,合作的团队成员继续使A4和学习研究成为可能。完整的A4研究小组列表a4study.org/a4-study-team。

附录的作者

表

脚注

  • 去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。

  • 这篇文章加工费由作者。

  • 本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病神经影像倡议(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu/)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与的分析或写这份报告。的完整清单ADNI调查员coinvestigators列表中可以找到links.lww.com/WNL/C779。

  • 提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编琳达好时,医学博士,博士FAAN。

  • 收到了2022年7月27日。
  • 接受的最终形式2023年3月3日。

这是一个开放的分布式根据文章知识共享归属许可4.0 (CC),它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。

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