文摘
客观的测试工具的纵向变化181年等离子磷酸化τ(p-tau181)和神经丝轻链(NfL)作为临床试验替代标记目标认知没有(铜)的人口。
方法我们测试所需的样本量估计25%的药物作用有80%的权力在0.05水平上减少血浆标志物的变化在铜参与者从阿尔茨海默病的神经影像学数据库。
结果我们包括257立方的人(男性45.5%;平均年龄= 73年[6];32%β-amyloid Aβ积极)。等离子体NfL的变化与年龄有关,而等离子体变化p-tau181发展为轻度的认知障碍。临床试验使用p-tau181和NfL需要较小的样本大小,85%和63%,分别比12个月随访24个月。人口浓缩策略使用中级水平的Aβ宠物(Centiloid - 40)进一步减少了24个月的临床试验中使用的样本量p-tau181(73%)和NfL(59%)作为代理。
讨论等离子体p-tau181 / NfL可以用于监控大规模人口的干预措施在铜的个人。铜的招生与中间Aβ水平构成了替代效应值最大的和最有效的试验检测药物对等离子p-tau181和NfL的变化的影响。
认知没有(铜)患者潜在β-amyloid (Aβ)斑块,τ缠结,和神经退行性变的一直是目标人群在最近的临床试验,基于假设认知恶化之前可以实现更好的治疗结果。1,2虽然这些人目前的认知能力下降的风险升高,绝大多数仍将临床稳定的典型临床试验期间(12 - 24个月)。3这限制了使用认知措施的变化作为一个在这个人口治疗试验的主要结果。
Blood-based生物标记已经被提议作为一个简单的和具有成本效益的替代促进临床试验。4,- - - - - -,7最近的研究调查了等离子体标记的作用为临床试验最可能选择个人进步。8τ病理学和神经退行性变的是阿尔茨海默病(AD)的主要特性和密切相关的认知能力下降,表明生物标志物代表这些病态代理AD-related发展的潜力。9改变等离子体磷酸化τ(p-tau)代表早期大脑τ,积累9,- - - - - -,11而改变等离子体神经丝轻链(NfL)一直在与神经退化衰老。9因此,等离子体p-tau和NfL的变化可以替代监测药物在预防效果试验。这里,我们测试是否纵向等离子体p-tau和NfL水平的变化可以用来监测治疗反应在临床试验中铜幸运。
方法
我们使用参与者的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(eMethods 1,links.lww.com/WNL/C670)。(18F] florbetapir宠物标准化吸收比率测量Aβ负载。等离子体p-tau181并使用Simoa NfL测量平台。影响大小计算均值之间的比例和SD和样本量估计使用有效的公式。12,13更多细节关于生物标志物分析eMethods 2 - 5和eFigure 1中可以找到。
结果
我们包括257立方个人(平均年龄72.8(6.2)年;男性45.5%;Aβ+ 32.3%)。总结了人口在eTable 1和eFigure 2 (links.lww.com/WNL/C670)。
等离子体生物标志物的变化作为基线水平的函数
我们观察到基线血浆p-tau181水平与降低其斜率的变化超过24个月(r=−0.32,p< 0.001,eFigure 3和eTable 2,links.lww.com/WNL/C670)。相比之下,我们发现基线血浆NfL水平与提高其斜率的变化(r= 0.59,p< 0.001,eFigure 3)。
协会的纵向等离子体生物标志物的变化随着年龄和临床进展
纵向等离子体NfL的变化,但不是p-tau181,与参与者的基线年龄显著相关(r= 0.49,p< 0.001,eFigure 4,links.lww.com/WNL/C670)。纵向等离子体p-tau181的变化,但不是NfL,显著增加的临床风险发展为轻度认知障碍(MCI)(31/257进步超过24个月)(风险比1.57;可信区间1.03 - -2.4,eFigure 5)。结果不受性的影响。
影响大小的纵向等离子体生物标志物的变化
纵向等离子体p-tau181和NfL的变化没有显著不同的从零12个月,而重大的发展和更大的影响大小观察在24个月(图1中,A和BeFigure 6,links.lww.com/WNL/C670)。
酒吧情节显示的百分比变化与各自95%的CIs等离子体(A) p-tau181(左)和(B) NfL(右侧)浓度在铜老年人12和24个月的生物标志物在基线值的访问。12 - 24个月的随访显示类似的折合成年率的进展。影响大小在24个月大是由于更大的进展和参与者之间的相对更稳定的变化较小(SD)。效应大小计算之间的比率的均值和SD的百分比随时间变化点。效果越高,测量的变化越小,这表明一个更精确的populational估计。(*)表明,95%可信区间没有穿过零线;因此,纵向变化明显不同于零。Aβ=β-amyloid;铜=没有认知能力受损;NfL =神经丝轻链; p-tau181 = phosphorylated tau 181.
临床试验所需样本量
在24个月内完成临床试验需要85% (n = 8884)和63% (n = 3448)样本大小小于12个月的试验使用等离子p-tau181和NfL,分别(eTable 3,links.lww.com/WNL/C670)。使用Aβ+人口浓缩p-tau181样本量减少了43% (n = 5040) 16%, NfL (n = 2868)。使用中级水平的Aβ(Centiloid - 40)进行浓缩,样本大小降低了73% p-tau181 NfL (n = 2432)和59% (n = 1396)超过24个月(图2一个)。图3显示了一个在逐步减少样本量估计的函数逐步提高药物的效果。
(A)假设的临床试验所需样本量动力使用等离子体生物标志物监测铜老年人的药物的影响。(B)估计成本与代理神经影像13只和等离子体生物标志物临床试验动力使用这些生物标志物监测药物效应的变化。(C)估计成本的生物标志物加上成本的其他必要的测试影响总样本大小,如成本与Aβ积极性的定义(使用PET)人口浓缩和临床评价标准为每个参与者。临床试验的成本使用tau-PET变化(18F-flortaucipir吸收在颞叶)或结构磁共振成像(tensor-based形态皮质体积)代理估计基于12个月的平均和SD这些生物标记之前报道的变化。13在图中给出的计算,我们使用以下假设成本:MRI = 500美元;宠物= 3000美元;等离子体标记= 200美元;招聘/同意/临床评估= 1000美元。评估(生物标志物的浓缩除外)被计算两个时间点(基线和随访)。生物标志物和过程成本估计基于研究评估在美国。这些成本估计为了简化分析和不同高度取决于几个因素。我们估计10%的损耗率的计算。Δ=纵向变化。减少样本量计算相对于整个人口。 Aβ = β-amyloid; CU = cognitively unimpaired; NfL = neurofilament light chain; p-tau181 = phosphorylated tau 181.
成本效益分析等离子体生物标志物的临床试验
图2 b表明,临床试验只考虑成本的估计使用等离子体生物标志物的成本是低于神经影像作为替代。然而,由于较高的样本量要求使用等离子体作为代理生物标志物,估计试验总成本在考虑代理标记使用等离子体以及其他相关成本较高(24个月)∼2倍比神经影像生物标记(图2 c)。试验仅包括个人的兴趣,与中间Aβ水平,估计总成本相似使用等离子体和神经影像代孕。试验使用其他策略的估算成本的人口浓缩(CSF Aβ42 Aβ+,APOEε4等位基因)中描述eFigure 7 (links.lww.com/WNL/C670)。
讨论
我们表明,纵向等离子体p-tau181 MCI变化与发展,而NfL变化与衰老密切相关。等离子p-tau181 NfL变化在24个月,而不是12个月,显示可能被用作替代标记在大规模预防临床试验关注铜个人。成本效益分析表明,研究铜Aβ+将有更高的总成本使用等离子p-tau181和NfL代孕而使用PET / MRI生物标志物。我们也证明了研究富含铜参与者中间Aβ水平会比铜Aβ+更划算。
纵向等离子体p-tau181和NfL的变化可以用于24个月预防的临床试验。最近anti-Aβ试验针对症状个人使用等离子体生物标志物的变化来监测疾病的修改。5,- - - - - -,7我们的研究结果表明,等离子体生物标志物可以用于临床试验集中在无症状的个体。感兴趣的,我们证明了人口浓缩策略基于Aβ负担将有更大的影响减少试验所需的样本量使用比NfL p-tau181作为代理人。药物临床试验测试25%减少影响标记需要超过5000和2800个人使用p-tau181和NfL,分别,这表明这些标记将更适合监控人口大规模干预比正式的随机对照试验。值得注意的,我们的分析支持,这种情况可能会有所不同,如果我们考虑药物更大尺度效应对减少生物标志物的变化。
令人惊讶的是,我们的研究结果表明,使用纵向等离子p-tau181和NfL的变化不会降低临床试验的成本使用Aβ+个人相比,使用宠物或MRI变化作为代理的结果。尽管tau-PET和等离子p-tau181都假定反映τ沉积在大脑中,14,15纵向tau-PET变化报道在以前的研究显示更健壮的估计,用更少的intrasubject不一,因此,转化为所需的样本规模要小得多。13众所周知,等离子体NfL和MRI反映非特异性神经元损伤。15然而,由于结构磁共振成像是一种相对廉价的考试,相对强劲的纵向估计,它是更划算。虽然无可争辩,blood-based标记是更容易和更便宜的比神经成像一个病人,我们的研究结果表明,等离子体标记可以更有效的预防性试验由于其较高的纵向变化。
铜的招生的人中间Aβ水平(Centiloid 20 -40)可能会导致一个更小的样本容量和成本为临床试验使用等离子p-tau181或NfL代孕与试验相比招收铜Aβ+。Aβ水平较高的个体在我们的研究中,显示出高度的可变性和较低的平均变化纵向等离子体估计,一些人升高纵向变化,和其他人趋于稳定。因此,他们排除了SD生物标志物的变化,反过来,效应量的增加,将导致更小的样本容量和成本估计。
ADNI数据库包含一个自我选择的人口受过高等教育的白人参与者组成,虽然能够概括当前临床试验数量并不代表世界人口更多不同一般。修改p-tau / NfL标记,可能就无法预测治疗的整体利益。他们需要支持的临床终点和/或严格的上市后监测的临床受益。最后,我们的结果表明,24个月的改变等离子体p-tau181 / NfL显示大型主体间变异性但可以用于监控大规模人口的干预措施在铜幸运。
研究资金
P.C.L.费雷拉支持阿尔茨海默氏症协会(aarfd - 22 - 923814)。摩根大通(J.P. Ferrari-Souza接收财政支持CNPq (200691/2021-0)。h . Zetterberg•瓦伦堡学者支持由瑞典研究理事会(2018 - 02532),欧洲研究理事会(681712和101053962),瑞典国家支持临床研究(alfgbg - 71320),老年痴呆症药物发现基金会(ADDF)、美国(201809 - 2016862),广告战略基金和阿尔茨海默病协会(adsf - 21 - 831376 - c,注册adsf - 21 - 831381 - c,注册和adsf - 21 - 831377 - c)注册,在康索恩基金会Erling-Persson家族基金会,格拉Tjanarinnor Stiftelsen, Hjarnfonden,瑞典(fo2019 - 0228),欧盟的地平线2020研究和创新计划根据玛丽Skłodowska-Curie赠款协议860197 (MIRIADE),欧盟联合Programme-Neurodegenerative疾病研究(jpnd2021 - 00694),伦敦大学学院和英国痴呆研究所(ukdri - 1003)。k Blennow支持瑞典研究理事会(2017 - 00915),老年痴呆症药物发现基金会(rdapb - 201809 - 2016615),瑞典基金会(af - 742881),老年痴呆症Hjarnfonden (fo2017 - 0243),瑞典在瑞典政府和议会之间的协议,在ALF-agreement (alfgbg - 715986),欧盟联合项目为神经退行性疾病(jpnd2019 - 466 - 236),美国国立卫生研究院(1 r01ag068398-01)和阿尔茨海默氏症协会2021年天顶奖(禅- 21 - 848495)。雌激素受体齐默接收财政支持CNPq(435642/2018-9和312410/2018-2),西班牙Serrapilheira(塞拉- 1912 - 31365),巴西国家科学和技术研究所的会和神经保护(465671/2014-4)FAPERGS /女士/ CNPq / SESRS-PPSUS(30786.434.24734.231120170)和ARD / FAPERGS(54392.632.30451.05032021)和阿尔茨海默氏症协会(aargd - 21 - 850670)。助教Pascoal支持美国国立卫生研究院(R01AG075336和R01AG073267)和阿尔茨海默氏症协会(aacsf - 20 - 648075)。
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P.C.L.费雷拉,摩根大通(J.P. Ferrari-Souza c天梭、b . Bellaver D.T. Leffa, F.Z.西尔,g . Povala j .塞A.L. Benedet,新泽西州阿什顿公元科恩,环洛佩兹,D.L. Tudorascu,星河Klunk,和摩根大通(J.P. Soucy报告公司没有披露相关的手稿。美国Gauthier担任科学顾问Cerveau疗法。做Villemagne报告没有披露相关的手稿。h . Zetterberg曾在科学顾问委员会和/或作为AbbVie顾问,Alector, ALZPath, Annexon, Apellis,动脉治疗,AZTherapies, CogRx,德纳里峰,卫材、Nervgen,诺和诺德公司,Pinteon疗法,红色修道院实验室,reMYND,通过生物,罗氏,Samumed,西门子Healthineers三合疗法,和波;鉴于座谈会由Cellectricon讲座,Fujirebio, Alzecure,生原体,和罗氏公司;和是大脑生物标志物的联合创始人的解决方案在哥德堡AB (BBS),这是一个顾企业孵化器项目的一部分(工作之外提交)。k . Blennow担任顾问,顾问委员会,或在数据监测委员会Abcam,轴突,生原体,JOMDD /岛津制作所,朱利叶斯临床、莉莉,MagQu,诺华,Prothena,罗氏诊断,和西门子Healthineers;和是大脑生物标志物的联合创始人的解决方案在哥德堡AB (BBS),这是一个顾企业孵化器项目的一部分,所有与本文中给出的工作无关。p . Rosa-Neto报告没有披露相关的手稿。雌激素受体齐默是科学顾问委员会的下一个创新疗法。 T.K. Karikari and T.A. Pascoal report no disclosures relevant to the manuscript. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
数据收集和分享这个项目由阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI;NIH资助U01 AG024904)和国防部ADNI(国防部授予数量w81xwh - 12 - 2 - 0012)。ADNI是由美国国家老龄问题研究所资助,国家生物医学成像和生物工程研究所,并通过慷慨的贡献如下:AbbVie,阿尔茨海默氏症协会、老年痴呆症药物发现基金会Araclon生物技术,BioClinica,生原体,百时美施贵宝公司,CereSpir,卫材公司,Elan制药、礼来公司,Euroimmun, f .罗氏公司及其附属公司基因泰克,Fujirebio,通用电气医疗集团,IXICO,詹森免疫治疗老年痴呆症研究与开发、强生制药研发Lumosity是Lundbeck公司,它是一家默克公司内消旋诊断,NeuroRx研究Neurotrack技术,诺华制药公司辉瑞Piramal成像,Servier,武田制药公司,过渡治疗。加拿大卫生研究院的研究提供资金支持ADNI临床基地在加拿大。私营部门贡献了美国国立卫生研究院的基础(fnih.org)。授权者组织是加州北部研究和教育研究所和阿尔茨海默病的研究协调合作研究的加州大学,圣地亚哥。ADNI数据传播的神经影像实验室在南加州大学。
附录的作者
脚注
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这篇文章加工费由美国国立卫生研究院资助。
本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与分析或写这份报告。的完整清单ADNI调查员coinvestigators列表中可以找到links.lww.com/WNL/C669。
先前发表在medRxiv doi:10.1101 / 2022.08.17.22278853。
提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编琳达好时,医学博士,博士FAAN。
- 收到了2022年8月24日。
- 接受的最终形式2023年1月11日。
- 版权©2023年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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