摘要
背景与目的与典型青少年相比，智力残疾个体的认知发展较为迟缓。对这一人群的认知变化进行敏感测量是临床试验和其他干预研究的关键，但缺乏经过充分验证的结果测量。本研究的目的是评估NIH工具箱认知电池(NIHTB-CB)检测ID -脆性X综合征(FXS)、唐氏综合征(DS)和其他ID (OID)群体发育变化的敏感性，并为其作为治疗试验结果指标提供进一步支持。
方法我们对256名6-27岁的FXS、DS和OID患者进行NIHTB-CB和参考标准交叉验证量表(Stanford-Binet Intelligence Scales, Fifth Edition [SB5])。经过2年的开发，我们重新测试了197个人。使用潜在变化评分模型评估NIHTB-CB和SB5的每个认知领域的群体发展变化，并在3个年龄点(10岁、16岁和22岁)评估2年增长。
结果总体而言，NIHTB-CB测试测量的生长效应大小与SB5相当或超过SB5。NIHTB-CB在年轻时(10岁)几乎所有的OID领域都有显著的增加，在16岁时继续增加，在成年早期(22岁)稳定。与OID相比，FXS组在注意力和抑制控制方面表现出延迟的增益。与OID组相比，DS组在接受性词汇方面的收获延迟。与其他组不同，DS在成年早期的两个领域(工作记忆和注意/抑制控制)有显著的增长。值得注意的是，各组NIHTB-CB的跨发育生长模式与各自的SB5生长模式相对应。
讨论NIHTB-CB对ID患者的发育变化敏感。与交叉验证测量的增长水平和时间的比较表明，NIHTB-CB有潜力识别跨认知领域和ID病因的有意义的轨迹。在治疗研究背景下对变化的敏感性和描述与日常功能相关的NIHTB-CB评分的临床有意义的变化，必须在未来的研究中建立，以更完整地评估电池作为关键的结果测量。
术语表
- CSS＝
- 变化敏感评分;
- dcc＝
- 尺寸变更卡分类;
- DS＝
- 唐氏综合症;
- 第五版＝
- 精神疾病诊断与统计手册，第五版 ;
- EGCG＝
- epigallocatechin-3-gallate;
- 联邦保险捐税法＝
- 侧卫抑制控制与注意;
- FSIQ＝
- 全面智商;
- FXS＝
- 脆性X染色体综合征;
- ID＝
- 智力障碍;
- LSWM＝
- 列表排序工作记忆;
- NIHTB-CB＝
- NIH工具箱认知电池;
- OID＝
- 其他的ID;
- 奥尔＝
- 口语阅读识别;
- pcp＝
- 模式比较处理速度;
- PDE4＝
- phosphodiesterase-4D;
- PSM＝
- 图像序列存储器;
- 光伏＝
- 图片词汇;
- SB5＝
- 斯坦福-比奈智力量表第五版;
- 号航空母舰＝
- 未校正的标准分数
智力残疾(ID)影响着全球约1.8%-3.2%的人口。1，2ID的诊断会影响日常生活、学业成就和独立性，并给家庭和社会带来巨大的经济负担。2，-，4ID是一种终身障碍，其特征是认知障碍(智商低于平均水平约2或更多)加上适应性行为缺陷。脆性X综合征(FXS)和唐氏综合征(DS)一直处于id相关疾病靶向治疗转化研究的前沿。5，-，7许多种类的药物已经在人体试验中进行了研究，如mGluR5拮抗剂、GABA激动剂、ERK抑制剂、基质金属蛋白酶-9激活剂和FXS的磷酸二酯酶- 4d (PDE4)变构抑制剂8;和GABA一个逆激动剂，美金刚，利瓦斯汀，和绿茶提取物含有表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)的DS。9，-，12FXS和DS的许多临床试验都没有达到预期，可能是因为从动物模型到人类的转换存在挑战，证明在人脑中有效和安全剂量的靶标作用，或者不够敏感和有效的结果测量。6，13，14
测量id相关疾病的认知是特别重要的。FXS和DS的临床试验依赖于准确的认知评估，以进行筛查、患者样本表征和检测基于治疗的变化。全面的智商测试，如斯坦福-比奈智力量表，第五版(SB5)，有时会被使用。虽然智商测试是严格的，但在临床试验环境中也有一些缺点。对试验结果的评估是以相对较近的间隔重复进行的，而智商测试不是为此目的而设计的。它们也很广泛，通常需要2个多小时才能完成;这对患有ID的人来说是一个劣势，他们通常有行为困难、焦虑或疲劳，这限制了在就诊中可能进行的准确测试的数量。NIH工具箱认知电池(NIHTB-CB)是一种基于ipad的评估，在这些群体和临床试验环境中具有潜力。NIHTB-CB由简短记忆、执行功能、处理速度和语言测试组成，是根据美国国立卫生研究院神经科学研究蓝图(nihtoolbox.org)。通过广泛的文献回顾和试点，我们选择了与健康相关的领域和任务，这些领域和任务从学龄前到成年后期都是发育敏感的，并且与特定的大脑功能建立了联系。15与智商测试相比，NIHTB-CB更短(大约30-60分钟)，更强调流畅的推理和执行功能可能更多变的方面，iPad的格式很有吸引力，适合患有ID的儿童和成人。16
由于从治疗研究中吸取的经验教训对试验设计的更多关注，已经取得了令人兴奋的成功。例如，在一项为期12个月的成人退行性痴呆患者双盲试验中，de la Torre及其同事将认知训练与EGCG和安慰剂相结合9在接受EGCG治疗的患者中，在记忆、抑制控制和照顾者报告的功能学术方面的选择测量显示出改善。在FXS中，我们对NIHTB-CB进行了广泛的心理测量研究17，18在一项针对30名成年男性FXS患者的24周随机、安慰剂对照、2期交叉试验中，支持将其作为关键疗效指标。19通过NIHTB-CB结晶认知复合测试(由口头阅读识别[ORR]和图片词汇[PV]测试组成)的改进，证明了认知益处。通过视觉模拟看护者评分评估的益处在语言和日常功能方面也具有临床意义。尽管后一项试验提供了NIHTB-CB对变化的敏感性的初步证据，但很少有研究评估其检测发育变化的能力20.身份证上还没有。描述特定id的自然历史对于理解靶向治疗是否能积极改变神经发育障碍的认知生长的预期轨迹至关重要。
我们研究NIHTB-CB项目的主要目的是评估其作为认知结果测量的适应度，用于ID患者的治疗研究。我们之前的工作已经确定，每个NIHTB-CB测试对于5岁或以上的个体是可行的、可靠的和有效的;此外，一些测试显示良好的心理测量特性延伸到低至3岁的心理年龄。如上所述，衡量结果的另一个关键标准是反应性，即对功能的真实变化的敏感性。因此，本研究的目的是评估NIHTB-CB在预期收益的发育期间检测ID组认知增长变化的能力。
作为评估NIHTB-CB对IDs的前景的下一步，我们进行了为期2年的纵向评估，以评估电池的灵敏度，与SB5相比，检测从童年到成年早期的预期认知增长。潜在变化评分模型评估了不同发展阶段和不同组(fxs、DS和OID)之间特定领域认知的水平和增长。我们预计，虽然ID的增长比典型的发展更小，更渐进，但患有ID的儿童比患有ID的青少年或成年人表现出更大的认知增长速度。此外，我们假设存在不同的发展认知概况，而不是跨综合征和领域的全球缓慢增长速度。
方法
标准方案批准，注册和患者同意
在研究开始前，每个地点都获得了机构审查委员会的批准。获得每位监护人的书面同意(如果有5个人有能力表示同意，则为成年参与者)。
参与者
作为多地点纵向研究的一部分，符合条件的参与者在第一次就诊时年龄在6至25岁之间，诊断为ID或疑似ID。在访问1期间，ID或边缘性ID标准基于DSM-521-由Vineland适应行为量表测量的适应行为缺陷，第三版(Vineland-3)22在SB5上IQ < 80。招募三组:FXS(全突变，基因确认)，DS(如果可能，基因确认)，OID(基因确认脆性X阴性突变)。根据NIHTB-CB年龄限制，要求由SB5测量的最低心理年龄相当于3岁。参与者被要求在每次就诊前至少4周稳定使用常规治疗。招聘来源包括研究登记、当地诊所的传单、通过家长支持基金会网站发布的公告，以及向在加州发展服务部注册的家庭发送的邮件。另外54人不符合条件:20人智商在79以上，34人智力年龄在3岁以下。完整的方案、NIHTB-CB的细节及其在当前ID样本中的基线性能已在先前报道过。17、18
措施
的NIHTB-CB23包括7个测试:侧侧抑制控制与注意(FICA)、维度变化卡排序(DCCS)、列表排序工作记忆(LSWM)、模式比较处理速度(pps)、图片序列记忆(PSM)、图片词汇(PV)和ORR。18已出版的身份证标准化管理程序手册可在Ref。24。
SB5是针对年龄在2-85岁之间的个体进行的标准化测试，它提供了一个全面的智力指数，被称为全面智商(FSIQ)。部分由于其广泛的发育范围，SB5在我们之前的ID研究中表现良好。17，18，25除了提供标准的IQ分数外，SB5还提供变化敏感分数(css)。26css是根据某一年龄段的平均分数来表示表现的。它们是在等间隔尺度上的标准参考分数。css的中心值为500，代表一般人群中10岁儿童的平均表现。css的范围从大约425(2岁儿童的平均水平)到525(成年人的平均水平)不等。这个度量允许纵向比较。FSIQ的CSS作为参考标准度量。
非年龄调整分数也用于工具箱测试。DCCS、LSWM、ppps、PSM、PV和ORR采用未校正标准评分(USSs)，其平均值为100,SD为15。建议使用USSs进行纵向测量，因为与css一样，USSs没有根据正常同龄人的年龄相关增长进行调整。对于FICA和DCCS，有必要创建替代分数。许多参与者在理解和遵循FICA和DCCS的任务要求方面存在困难。此外，根据性能，这些测试涉及不同的阶段;因此，当参与者在访问中接受不同的阶段时，很难纵向比较分数。为了解决这个问题，我们创建了比例分数(FICA Pro和DCCS Pro)，它结合了准确性和反应时间，并基于相同的项目数量和类型。两种比例分数均具有较强的信度和效度。FICA Pro在分析中取代了USS, DCCS Pro在DCCS USS的基础上使用。 Further details about the prorated score creation and psychometrics are available in eAppendix 1 (links.lww.com/WNL/C509)。
我们的协议使用心理年龄(而不是时间)来选择测试版本。24先前的研究表明，患有ID的参与者有时会在PSM上获得上限或下限分数。由于在研究中发现了这一点，一些参与者只得到了上限或下限分数，而没有得到另一个年龄版本，以进行更准确的评估。为了保持一致性，PSM分析只包括没有下限或上限分数的参与者，他们在两次访问中接受相同的测试项目(两次访问的心理年龄都在一个版本内)，或者在两个版本中接受非下限、非上限分数的参与者，与心理年龄的纵向变化保持一致。
模型规范
为了测量每个领域的发展变化，使用访问1和2的观察分数为每个测试指定了单变量潜在变化评分模型。27，-，30.潜在变化评分模型是一种结构方程模型，它提供基于2个或更多时间点的潜在变量的变化估计。群体协变量可用于评估群体特异性变化。变化被建模为年龄、群体、年龄×群体互动、性别和性别×群体互动的函数。年龄以样本范围(10岁、16岁和22岁)的3个点为中心，分别代表青春期前、青春期中期和成年早期。自闭症是ID的常见合并症，通常与其自身的认知特征有关。因此，父母报告的自闭症诊断状态被纳入观察指标，对结果没有回归影响，因为我们没有假设自闭症诊断的影响。模型控制了两次访问之间的时间。缺失数据用全信息最大似然估计处理，这是在缺失数据存在时提供准确参数估计的标准建议。31分析包括所有具有有效分数的参与者，即使没有完成第二次访问。对于每个测试，初步模型允许预测变量变化，除了自闭症诊断，其影响被固定为零。当我们假设不同的群体轨迹时，群体系数可以自由变化。为了提高模型的拟合性，我们分两步对初步模型进行修改:首先评估性别和性别与群体相互作用的影响，其次评估年龄与群体相互作用的影响。图1以图形方式展示了该模型的一般表示，表1(links.lww.com/WNL/C509)提供了每个型号规格的进一步细节。
数据可用性
数据可从NIMH数据档案(nda.nih.gov/) id C3738。
结果
描述性统计
共有256名符合条件的参与者参加了第一次访问，其中197人在本分析时完成了重新测试(访问2)(见表1为每组的描述性统计)。在只有第一次访问数据的参与者中，有10人在第二次访问之前停止了访问(5人离开，5人因安排困难或当时具有挑战性的儿童行为而退出)。分析时，17名预期参与者尚未完成访问2;其中许多人仍然感兴趣，但由于COVID-19大流行而无法看到，或者尚未确定重新安排。另有54人在第一次访问时不符合条件，不包括:20人智商为79,34人心理年龄低于3岁。
数据清洗与评分
根据先前研究制定的标准化程序，17，18，24只使用经过培训的考官认为有效的分数。在所有访问中，只有7.3%的分数被排除在外;最常见的排斥原因是无效的反应模式，无法通过反馈纠正，过度提示和行为困难。表1按小组和访问提供样本量，仅表示分析中包含的数据。按年龄、组别和测试划分的样本量的详细资料见表2 (links.lww.com/WNL/C509)。
就诊间隔中位数为25.92个月(四分位数间距为24.62 ~ 28.08)。各组在年龄上没有差异[F(2,253) = 1.59，p= 0.21]或Vineland-3自适应行为复合[F(2,239) = 1.37，p= 0.25)。然而，FSIQ在各组间有显著差异[F(2,252) = 34.28，p< 0.001]， OID的FSIQ高于两种DS [t(252) = 7.87;p< 0.001, 95% CI: 11.67-21.66]和FXS [t(252) = 6.13，p< 0.001, 95% ci: 8.36-18.81]。FSIQ在DS和FXS之间没有差异。
潜在变化评分模型
潜在变化评分模型的结果包括10年、16年和22年的潜在截距和变化评分的均值和方差。出于解释的目的，截距和变化分数代表测试量表上的分数(USS，比例或CSS;见措施)。变化得分反映了2年后的潜在变化。对于使用uss的测试，变化得分在标准得分度量中(平均值= 100,SD = 15)，因此+5变化得分对应于标准样本中三分之一SD的增加(Cohen's)d= 0.33)。例如，10岁时的PV变化得分为5分，表明10岁的孩子在12岁时平均提高了5分。
表2 - 4分别给出OID、FXS和DS的模型参数。下面的结果突出显示了关键的变化评分结果，变化的显著组差异，以及生长时间的显著组差异(即变化作为年龄×组交互作用的函数)。表3及表4 (links.lww.com/WNL/C509)，每个模型的附加结果提供了对变化评分进行回归的协变量，包括年龄、性别、间隔、组、年龄×组和性别×组相互作用的系数。
为了直观地说明各组的发展模式，根据平均变化分数和截距为每个域创建了图形(图1和2)。图表提供了基于3个关键组成部分的可视化增长估计:群体特定年龄10截距，10岁，16岁和22岁的变化分数，以及年龄对变化分数的回归系数。图不是完整模型参数的表示，因为包含完整模型参数的可视化轨迹只有2个时间点是不可能的。图的方法可以理解为三个步骤。首先，绘制了10岁时访问1的截距(代表潜在平均水平)。接下来，沿着x轴移动，每2年将变化评分估计值添加到该截距上。最后，将年龄对变化分数的回归系数加到每个点上(即，年龄越小，生长通常越陡峭)。对于10岁以下的孩子，使用10岁变化评分反过来遵循同样的过程;10岁以下每2年减去变化得分，减去年龄变化系数。
图表表示基于每个测试的潜在变化评分模型的发育生长的近似平均轨迹。近似平均变化是通过使用10岁时的组特异性截距，加上每2年(以10、16和22岁为中心)的组特异性变化评分，并加上年龄对变化评分的回归结果来绘制的。阴影带表示每个绘制水平(每2年)周围变化评分的95% ci。SB5变化敏感分数(css)是SB5评分的一个组成部分，允许随着时间的推移进行精确测量和原始比较(即，没有年龄调整)。社会认知能力指数以中心常数500为基础，该常数表示一般人口中10岁儿童的平均表现(即相当于10岁的心理年龄)。22y轴表示与css对应的心理年龄(年-月)。FICA比例分数表示鱼部分每秒正确的项目。DCCS按比例得分表示在形状和颜色混合测试部分中每秒正确的项目。维度变化卡片分类;侧卫抑制控制与注意;心理年龄当量;斯坦福-比奈智力量表，第五版。
斯坦福-比奈5
所有组在10岁时，SB5全量表社会责任量表的估计变化均显著，效应值范围为0.22至0.40 (Cohen’s)d)。在16岁时，DS继续显著增长(est = 2.8, SE = 0.8，p< 0.001)。组间差异有显著性影响，在22岁时DS的生长显著大于OID (b = 3.1, SE = 1.6，p= 0.048)。
NIHTB流体复合试验
侧卫抑制控制与注意(FICA Pro)
在10岁时，FICA Pro的估计增长在所有组中都是显著的(Cohen’s)d(0.56-0.84)和16年(Cohen’sd(0.28-0.56)，表明在两年的发展中有所改善。DS组在22岁时持续显著增长(est = 0.18, SE = 0.06，p= 0.002,d= 0.56)。与SB5组比较吻合，在22岁时，DS组在FICA上的2年生长高于OID组(b = 0.20, SE = 0.01)。p= 0.007)。
尺寸变更卡分类
对于维度变化卡排序(DCCS)， USSs、OID和FXS在10岁时显著增长(Cohen’s)d， 0.62和0.54)，这在16岁的OID中继续具有显著性(est = 6.09, SE = 3.07，p= 0.047,d= 0.27)。DS组在任何年龄点都没有明显的2年增长。在DCCS Pro评分上，没有组显示出明显的2年变化。
列表排序工作记忆
在列表排序工作记忆(LSWM)上，各组在年龄上有独特的增长。OID组在10岁时有显著变化(est = 11.89, SE = 2.53，p< 0.001)和16岁(est = 6.78, SE = 2.08，p= 0.001)， 22年后收益不再显著。对于FXS, LSWM的2年生长仅在10岁时显著(est = 8.89, SE = 2.81)。p= 0.002)。然而，DS组在22岁时表现出显著的增长(10岁:est = 7.94, SE = 3.03，p< 0.001;16岁:est = 6.96, SE = 2.11，p= 0.001;22岁:est = 5.97, SE = 2.84，p= 0.036)。22年时，与FXS相比，LSWM上的DS生长接近显著差异，DS表现出更大的改善(b= 7.30, se = 3.72，p= 0.05)。
模式比较处理速度
模式比较处理速度(pps)的增长估计显示，所有组在10岁时都有显著提高(Cohen'sd, 0.33 - -0.53)。在16岁时，FXS (d= 0.24)，而DS (d= 0.31)。
画面序列记忆——情景记忆
对于图像序列记忆(PSM)，所有组在10岁时都有显著的增长估计(Cohen’s)d, 0.40 - -0.54)。在16岁时，只有DS发生显著变化(b = 4.47, SE = 1.76，p= 0.011)。在22岁时，没有组的得分有显著变化。
结晶复合材料试验
图片词汇
在图片词汇(PV)方面，所有组在10岁时都有2年的显著增长(Cohen’s)d(0.27-0.60)，并且在16岁时OID和DS的增长仍然显著(Cohen’s)d， 0.31和0.22)。10年时，OID组PV初始水平高于DS组(b = 6.90, SE = 2.37)。p= 0.004)，变化评分也大于DS (b = 4.38, SE = 1.94，p= 0.024)。DS与年龄交互作用对PV变化评分有显著影响(b = 0.53, SE = 0.23，p= 0.021)，表明与其他组相比，DS的轮廓更稳定，更平坦。在22岁时，没有组有明显改善;事实上，FXS雄性在这个年龄段有显著的负PV变化得分(b = - 3.00, SE = 1.38，p= 0.03)。
口语阅读识别
在10岁时，OID组和DS组的口头阅读识别(ORR)得分的变化估计是显著的(Cohen'sd， 0.36和0.23)和16岁(Cohen'sd， 0.22和0.16)。FXS组在任何年龄均无明显的2年变化。ORR变化评分组间效应显著，10岁时FXS的变化小于OID (b = - 4.37, SE = 1.81;p= 0.016)，年龄16岁(b=−3.31,se = 1.34，p= 0.014)。
性别对潜伏截距和变化得分的影响
对于SB5、pps、PSM和ORR测试，性别对第一次访问拦截有显著影响，男性的起始水平低于女性。对于所有将性别作为访问1评分预测因子的模型(除FICA Pro和DCCS Pro外的所有测试)，存在显著的性别组交互作用;雄性FXS比雌性FXS有更低的起始水平，而其他各组无性别差异。对于包括性别和性别x组作为变化分数预测因子的PV模型，这些效应不能显著预测变化分数。性别和性别组交互作用对截距和变化分数的主要影响的详细结果见附录2 (links.lww.com/WNL/C509)。
讨论
本研究结果表明，NIHTB-CB检测到ID青少年在各种认知领域的2年显著增长。正如预期的那样，与在青春期和青年期观察到的相比，这些收益在学龄早期儿童中往往更大。然而，重要的是要强调，即使在青春期中期和成年早期，也可以看到一些显著的进展(例如，所有组的注意力/抑制性控制;DS的情景记忆;OID和DS的工作记忆、接受性词汇和口语阅读;FXS和DS的处理速度)。NIHTB-CB生长的效应大小与参考标准测量SB5 Full Scale CSS检测到的增益相当或超过。值得注意的是，除了增长的效应大小外，轨迹也一致，因为NIHTB-CB的群体特定增长模式与SB5相似。例如，几乎所有的测量方法(FICA Pro、LSWM、ppps、PSM、PV和ORR)都能检测到DS的显著生长，而SB5也能检测到这个年龄的生长。同样，在FXS中，DCCS、USS、LSWM、PSM和PV的增长时间与SB5一致(在10岁时显着增长，但不是16或22岁)。 Exceptions to this parallel were the continued significant growth of FICA and LSWM through age 22 years in DS, continued significant growth of FICA through age 16 years in FXS, and the significant 2-year decline in PV in FXS. Furthermore, group comparisons in growth on the SB5 mirrored the FICA Pro—both measures detected that DS had significantly more growth in early adulthood than the OID group. Regarding sex differences in starting levels, results largely fit with expected lower functioning in males with FXS compared with females with FXS.
目前的结果，仅使用2个时间点，已经证明了重要的成长概况，通过青年成年期。例如，与其他组相比，DS在几个测试(FICA Pro、LSWM和PV)中显示出不太陡峭但较长时间的增长估计。事实上，DS是唯一一个在22岁时有显著增长的群体;在LSWM(科恩的)d= 0.36)和FICA Pro (d= 0.56)，青年人退行性痴呆表现出明显的持续获益。这突出了自然认知成熟阶段作为退行性痴呆认知干预的潜在目标。
虽然每个参与者的时间点数量较少，但组间的轨迹比较表明，不仅在不同的综合征中，而且在不同的认知领域中，发展的认知特征都存在差异，DS组在接受性词汇和口语阅读方面的增长相对较慢，加工速度的增长较快，而FXS组在抑制控制和注意力、工作记忆和口语阅读方面的增长相对较慢。在所有组中，DCCS比例分数的相对平坦的发展特征，在任何年龄2年内都没有观察到显著的变化，可能反映了ID对认知灵活性发展的特别不利影响(如这里所测量的)，或者可能对该人群中DCCS测试的变化缺乏敏感性。如前所述，DCCS涉及学习多个匹配规则以及何时在规则之间切换的挑战性过程;这个任务对一些参与者来说可能太复杂了。因此，可能不是DCCS没有检测到认知灵活性，而是测试没有挖掘到认知灵活性的最早方面，或者在一些参与者身上还没有发展起来。关于重复访问，也有可能是不同难度等级的不同类型的项目管理，这可能在参与者的不同测试管理中有所不同，可能会影响该测试的可靠性和敏感性。随着在这些样本中收集到更多的评估，NIHTB-CB测量的更精确的认知增长概况将会出现。
这些纵向数据和变化指标可能为比较治疗研究结果提供有用的信息。例如，与安慰剂相比，成年FXS患者在24周的时间内接受PDE4变抗抑制剂治疗，ORR和PV分别显著增加2.8和5.8 USS点。19在本研究的FXS样本中，在成年早期，这些测试没有显着增加，但在10岁时，FXS男性的PV显着增长了4.8分(FXS女性为6.5分)。鉴于FXS中这些测试的高可靠性和缺乏任何实践影响，18在规范FXS发展的背景下，可以更好地理解积极治疗组观察到的增益幅度。FXS成年患者的PV增加与PDE4抑制相关，这与本研究显示的成年期PV 2年发育下降形成鲜明对比。事实上，PDE4抑制24周后PV的变化大于本研究中FXS的青春期前儿童在2年发育期间的变化量。
这项研究有几个重要的局限性。首先，这里报告的认知发育变化是基于每名参与者间隔约2年的两次评估。额外的评估将提高这些概况和增长估计的准确性。较低和较高范围的参与者招募难度较大，且具有显著ID的最年轻参与者存在更多的评估挑战。虽然NIHTB-CB的年龄限制比许多替代方法更低，可行性更好，但在最低心理年龄的有效评估仍然是ID和临床试验背景下的关键需求。测试阶段的差异和评分方法是另一个限制。随着时间的推移(DCCS和FICA)，这些可能导致参与者体内人为的大幅增加或减少，潜在地放大或模糊了变化的程度。如果这些测试用于治疗研究，研究者需要意识到这些因素，并考虑使用其他评分方法。类似地，PSM根据年龄使用不同的项目集(图片故事)。因此，随着时间的推移，个体可能会收到不同的故事序列，这可能会降低测量变化的可靠性和准确性。 An updated version of the NIHTB-CB is anticipated for 2023, which introduces several new tests, includes modifications to some tests (e.g., to reduce test staging effects or modified scoring procedures for DCCS and FICA), and reweights scores to the 2020 US Census. Of note, the current results may not generalize entirely to upcoming versions of the battery, and further validation may be needed. Regarding feasibility challenges for PCPS, Speeded Matching is a newly developed instrument with much better feasibility for ID, improved internal consistency, and a strong correlation with other processing speed measures.32最后，群体在几个变量(如民族、种族和性别)上并不理想匹配，一些群体差异可能受到这些因素的影响。例如，生长的比较可能潜在地反映自闭症的某些方面或整体智商的差异，而不是特定综合症的因素。在这些ID组中招募完全匹配的参与者是具有挑战性的，但匹配良好的组对于了解综合征特异性概况以及如何将其与更大的ID人群进行比较至关重要。
尽管NIHTB-CB继续显示出作为一系列认知结果的希望，但重要的知识差距仍然存在。最值得注意的是，考试成绩的提高在多大程度上代表或可能预示着现实生活中日常功能的变化，目前尚不清楚。在认知识别中，我们可能会期望在某些适应性行为领域的进步是随着认知能力的扩展而来的。一个相关的知识缺口是:什么构成了NIHTB-CB评分有临床意义的变化?有意义的变化阈值指的是患者(或护理人员，在ID中)认为有益的感兴趣领域的分数差异水平。这些因素对于理解临床对治疗的反应和药物批准决定尤为重要。鉴于NIHTB-CB越来越多地被选择作为针对ID条件下认知的临床试验的主要或次要结果测量，本研究结果提供了关于电池在该领域的效用的重要新信息，并基于这些测试在两种常见综合征FXS和DS中对认知生长的自然史进行了初步描述。
研究资金
本研究由NICHD (R01HD076189)、健康与人类服务发展障碍管理局(90DD0596)和MIND研究所智力与发展障碍研究中心(P50HD103526)资助。
信息披露
R.H. Shields, A. Kaat, S.M. Sansone, C. Michalak, J. Coleman, T. Thompson, A. Dakopolos, F. McKenzie和K. Riley:没有相关披露;E. Berry-Kravis获得了以下资金，所有这些资金都直接用于RUMC支持罕见疾病项目，她没有收到任何个人资金，也没有在任何列出的商业实体中获得相关的经济利益:Acadia、Alcobra、Anavex、Biogen、BioMarin、Cydan、Fulcrum、GeneTx、GW、Ionis、Lumos、Marinus、Neuren、Neurotrope、Novartis、Orphazyme、Ovid、Roche、Seaside Therapeutics、Tetra、Ultragenyx、Yamo和Zynerba就试验设计和开发策略提供咨询和/或开展FXS或其他NNDs或神经退行性疾病的临床研究;Vtesse/Sucampo/Mallinckrodt制药公司开展鼻咽癌临床试验;与Asuragen公司合作开发FMR1检测标准;R. Gershon领导了NIH工具箱的原始开发团队，并以志愿者和/或NIH资助的身份继续监督这些措施的维护和分发。Apple为使用NIH工具箱收取的所有许可费均用于支持和维护，不进行其他相关披露;kf . Widaman:无相关披露;D. Hessl获得了以下资助，所有这些资助都直接指向加州大学戴维斯分校，以支持脆性X治疗项目，他没有收到任何个人资金，也没有任何商业实体的相关经济利益:Autifony, Ovid, Tetra, Healx和Zynerba制药公司，就结果测量和临床试验设计进行咨询。去首页Neurology.org/N完整的信息披露。
鸣谢
作者感谢那些付出时间和精力参与这项研究的家庭，感谢Leonard Abbeduto、LeAnn Baer、Ruth McClure Barnes、Kyle Bersted、Mikayla Brown、Ana Candelaria、Erin Carmody、Darian Crowley、Suzanne Delap、Andrea Drayton、Randi Hagerman、Anne Hoffmann、Londi Howard、Caroline Leonczyk、Michael Nelson、Jacklyn Perales、Lacey Pomerantz、Shanelle Rodriguez、Melanie Rothfuss、Ryan Shickman、Andrea Schneider、Haleigh Scott、Laurel Snider, Rachel Teune, Denny Tran, Jamie Woods，以及MIND IDDRC临床转化核心成员对该研究的贡献。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。
文章处理费由美国国立卫生研究院资助。
提交和外部同行评审。处理编辑是Renee Shellhaas, MD, MS。
- 收到了2022年2月11日。
- 接受最终形式2022年9月21日。
- 版权所有©2022作者。由威科集团代表美国神经病学学会出版。首页
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