文摘
背景和目标原发性进行性失语(PPA)是一种神经退行性疾病,主要影响语言。大多数病灶萎缩如何影响语言的调查认为1时间点与健康对照组相比。然而,真正的萎缩量化需要比较个人的大脑。在这种观察性队列研究,我们确定了地区焦萎缩与同期下降命名在同一个人。
方法横断面analyses-related波士顿命名测试(BNT)性能和体积在22个地区利益(roi)在每个时间点使用至少绝对收缩和选择算子(套索)回归。纵向分析评估BNT性能和体积变化的变化同样的roi。
结果参与者(N = 62;50%的女性;平均年龄为66.8±7.4年)PPA完成了BNT和MRI两次(平均= 343.9±209.0天)。在横断面的左额下回pars opercularis,颞极、颞中回、颞下回被确定为命名的关键时间点。纵向分析显示,增加萎缩在左supramarginal回和中颞极预测大命名下降,女性性和时间间隔的时间点。
讨论尽管横断面分析确定相关经典的语言区域,都在多个时间点表现不佳,在这些领域日益萎缩,导致进一步的下降:纵向分析随着时间的推移,每个人的萎缩而不是确定了附近,但不同的地区增加萎缩减少性能有关。结果表明,直接检查萎缩(每个人)随着时间的推移进一步理解PPA下降和揭示的重要性左supramarginal回和中间暂时杆保持命名时通常语言退化的关键领域。小说的结果提供洞察潜在疾病进展导致临床如何命名的下降,赤字3 PPA变体中最为普遍。
术语表
- BNT=
- 波士顿命名测试;
- 套索=
- 至少绝对收缩和选择算子;
- NACC=
- 国家协调中心老年痴呆症;
- PALPA=
- 心理语言学对语言处理的评估在失语症;
- PPA=
- 原发性进行性失语;
- ROI=
- 感兴趣的区域
原发性进行性失语(PPA)是一种神经退行性疾病与异构neuropathologic原因。1它损害为主的语言,而其他认知功能保持相对不变。有三个主要的变体被区分。2Logopenic变体PPA削弱短期语音记忆和与萎缩在左后perisylvian或顶叶区域。迟滞型/ PPA agrammatic变体语言语法缺失导致生产和/或言语失用症,涉及到左后frontoinsular萎缩。语义变体PPA损害命名和单字原图理解和与前颞萎缩有关,主要在左半球。
大多数我们所知道的关于思维关系是PPA来自横断面调查。在这些研究中,研究人员通常属性表现不佳的地区似乎严重萎缩或功能障碍减少音量或相对于健康人的大脑皮质厚度。3,- - - - - -,13一些纵向研究调查的总体发展萎缩在不同的变体,找到更多弥漫性萎缩和广泛的语言障碍。14,- - - - - -,21然而,很少有报告连接行为下降在特定区域特定任务增加萎缩(尽管看Ref。22从我们组)。我们的主要研究问题是:进一步行为下降与(1)持续萎缩的关键语言区域首先影响或(2)萎缩额外的区域可能是在处理发挥补充作用吗?调查这个问题,比较每个人的大脑图像需要随着时间的推移。在这里,我们使用纵向收集的数据检查萎缩和语言下降随着时间的推移更直接连接大脑和行为变化。我们选择看命名性能3变种的PPA通常经验命名困难和可能会显示额外的下降随着时间的推移,这个函数。我们认识到进步命名困难反映了不同的基本赤字跨越变异甚至个人。例如,迟滞型agrammatic PPA患者因为言语失用症,可能会使命名错误和语义变体可能使命名错误,因为受损被命名的对象的语义表示。这些错误可能会反映在不同的命名错误类型。然而,我们使用命名的准确性来说明这种方法的有效性评价脑容量的变化与语言的变化有关,而不是识别神经各种认知和运动过程的关键区域潜在的命名。我们还进行了更为传统的横断面分析分别考虑收集的数据在第一次和第二次扫描,所以可能比较的方法。 We hypothesized that cross-sectional analyses at multiple time points would yield results that are complementary to directly examining longitudinal changes in volume and performance over the same period.
方法
参与者
62人的便利样本PPA(31女;平均年龄为66.8±7.37年)招募从2研究,包括纵向成像:PPA治疗研究(PI: KT)约翰霍普金斯大学医学院的一项治疗研究(π:射频和点)在乔治敦大学和约翰·霍普金斯大学参加了从2010年到2021年。PPA的诊断是基于表示有进步语言障碍没有伴随认知、行为、人格改变。2,6详细的语言和认知评估、历史、全面的神经系统检查,和可用的神经影像被用来分类参与者logopenic变体(N = 24),迟滞型/ agrammatic变体(N = 26),或语义变体(N = 11) PPA根据共识指南。2电池覆盖相同领域的语言(命名、词和句子理解,重复,句法加工、阅读、拼写、和非语言语义),但不同的测试。1的研究,下面的语言测试管理:波士顿命名测试(BNT)23;霍普金斯大学命名的行为评估24;信流利(F、S);语义流畅性(水果和动物);Subject-relative, Object-relative活跃,被动的句子理解25;拼写来听写(JHU书写困难电池概率列表)26;国家协调中心老年痴呆症(NACC)额颞叶大叶性退化模块27句子重复分测验;寺庙的评估在失语症语言(口头)短期记忆28句子和非言词重复重复,心理语言学的语言处理评估失语症(PALPA)29日47分测验:口头文字图片匹配;和PALPA 48分测验:书面文字图片匹配。概念语义与金字塔和棕榈树评估测试短版本30.和亲吻和跳舞测试短版(未出版的版本3)。更一般的认知测试细微精神状态检查中,32数字广度向前、向后数字广度、空间跨度向前,向后空间跨度,NACC故事直接和延迟回忆(逐字&解释),33数字符号替换,乌鸦推理,34和韦氏记忆量表配对Associates(直接和延迟回忆)。35在其他研究中,以下语言测试管理:BNT,西北回文构词法测试,36听觉文字图片匹配,37书面文字图片匹配、阅读和拼写电池(未发表),Pseudoword重复(未发表),图片描述,基本单词歧视,嵌入式的句子,单词和句子重复,和行动命名波士顿诊断性失语的单项成绩考试。38词汇语义测试包括金字塔和棕榈树的词版本测试,39字版的亲吻和舞蹈考试,31日从剑桥语义词排序电池,40和同义词判断测试。41概念语义处理评估了金字塔和棕榈树的图片版本测试,亲吻和跳舞的图片版本测试,从剑桥语义电池图片排序,颜色知识测试。37更普遍的认知测试包括蒙特利尔认知评估42和图复制和本森回忆任务。43人口信息提出了参与者在每一个变体表1。变异组没有显著不同年龄,教育,或开始以来。有更大比例的女性lvPPA组(67%的女性)与nfvPPA组(35%女性;z= 2.3,p= 0.024)。唯一的语言评估表中提出了BNT因为它是唯一评价是始终在这两项研究的参与者。大多数参与者与迟滞型/ agrammatic PPA失用症的讲话,表示至少1临床医生(位语言病理学家或神经学家)评估他们的人。然而,我们不包括这些数据因为没有一个一致的和可靠的评估的言语失用症的研究。一位与会者不保密的,因为个人没有任何的核心标准命名的任何变体,但进步的障碍和拼写。每个参与者参加了并发收集行为评估和磁共振成像在两个时间点(平均= 343.9±209.0天除外)的治疗研究;这个区间变量组之间没有明显不同。数据从2单独使用治疗研究;比较研究和治疗效果不考虑在这里,因为他们正在进行。
标准协议的审批、登记和病人同意
进行了研究与约翰霍普金斯大学制度审查委员会批准;所有参与者提供书面知情同意符合《赫尔辛基宣言》。
行为评估
BNT被用来评估对象命名的性能。参与者命名的对象黑白线图纸;25个参与者完成了60-item繁体汉字版本,23而39 30-item短形式完成。44分数归一化到相同的规模增加一倍短形式的分数。Uncued第一反应得分。与足够的权力来说明我们的方法,我们使用全球准确性分数,而不是评估领域的萎缩与特定的命名错误类型的变化。
神经影像学收集和分析
高分辨率MPRAGE t1影像是使用相同的3 t磁共振扫描仪成像参数在两个时间点(轴向定位、图像矩阵的256×256或224×224毫米,和120 - 160片,立体像素大小1×1×1或1×1×1.1毫米3,TR / TE 8.4/3.9或8.1/3.7 ms)。两种进行了分析:分别进行横断面分析早期和晚期的时间点(即。,at the time of the first and second scan, respectively) and a longitudinal analysis evaluating change between the 2 time points.
横断面分析,每个解剖扫描划分为276个地区通过atlas-based分析MRI云平台。45在这个分析中,每个参与者的大脑是注册到多个老年地图册,基于atlas分割标记,然后回到参与者扭曲空间,使用高精度大变形diffeomorphic度量映射算法和multiatlas融合标签算法。在每个区域脑组织的体积计算MNI空间。控制区域萎缩,我们通过脑规范化卷卷(没有脑脊髓和大脑总量CSF)。为个人间控制大脑的大小差异,我们也计算脑体积的比率颅内体积(大脑总额没有脑脊髓)为每个扫描。我们选择22 276区域的自动分割区域的利益(roi): 11左半球区域通常与语言和其右脑同系物。这些包括pars opercularis pars orbitalis,和额下回的pars triangularis;supramarginal回;角形脑回;优越,中间,和颞下叶脑回;上级和中间暂时波兰人; and fusiform gyrus. These regions were chosen because they are commonly associated with language and often damaged in PPA.2,- - - - - -,6,8,- - - - - -,12
纵向分析,我们量化改变在每个ROI。对于每一个个体,我们使用DiffeoMap46对齐后扫描的扫描,早些时候使用自动图像配准之后,大变形diffeomorphic度量映射。雅可比矩阵的行列式,这是大变形的本地扩展因数diffeomorphic度量映射变形字段,用于量化本地卷体素水平变化。小于1的雅可比矩阵表示收缩相对于前面的扫描,而大于1表明扩张的雅可比矩阵。我们计算的雅可比矩阵为每个22 roi用于横断面分析,使用前面的分割扫描来定义区域。图1显示了一个示例雅可比行列式的地图。我们计算的雅可比矩阵为每个22 roi用于横断面分析,使用前面的分割扫描来定义区域。
统计分析
我们使用至少绝对收缩和选择算子(套索)回归47评估中命名的性能和体积之间的关系22 roi。这个方法是有用的在这种情况下,大量的预测相对于样本容量因为套索回归执行自动特征选择和收缩。48在R glmnet包49是用来执行套索回归和标准化的特点,使用分析交叉验证选择套索惩罚参数(通常是标记为λ)值,导致最低均旨在误差。选择性推理包50被用来进行推理测试和计算p值选择的特性。
1-tailed套索回归使用的所有分析,确定积极的预测,更糟糕的是命名性能或更大的下降与规模较小的地区性体积萎缩或更大的增加。横断面模型包括BNT性能作为因变量和体积的ROI规范化的脑体积相应时间点作为预测因子。纵向模型包括BNT性能变化(BNT性能较早时候point-BNT性能在稍后的时间点)作为因变量和每个ROI的意思是雅可比矩阵作为预测因子。所有模型包括脑/颅内体积比(在相应的时间点单时间点模型和第一次点纵向模型)来衡量整体萎缩,性的人口统计变量,估计以后出现症状。除了使用纵向模型初始BNT分数在第一个时间点和时间点之间的天数作为预测指标。年开始和天时间点之间反向编码(−1 *间隔)因为我们预期的时间间隔来预测性能下降,想捕捉1-tailed中的这些预测模型。
数据可用性
匿名数据没有公布在本文将会被要求提供任何合格的调查员。
结果
这项研究的结果发表在图2。横断面结果相关的命名性能和体积在22个roi使用套索回归在每个时间点进行了总结表2。纵向评估结果命名的变化性能和体积的变化在同一22 roi进行了总结表3。注意,套索回归一起选择一组功能预测结果;虽然统计学意义可以估计在该组内特定的功能,所有选定的特性被认为是重要的预测因素。虽然p选择的特性值的表,他们没有讨论的文本。我们还创建了概念,探索多变量模型与所选择的特性,为所有参与者和对于每一个变体,它在表4和表5分别为横向和纵向的分析。
粉红色区域显示区域较小的成交量与命名的不佳表现在BNT横断面分析;相同的roi被确定在两个时间点。绿色区域显示领域更大的体积减少(即。,more atrophy) was associated with greater decline in naming performance in the longitudinal analysis. Abbreviations: BNT = Boston Naming Test; ROI = regions of interest.
在横断面分析在更早的时间点,小卷在左额下回pars opercularis,左颞极、左侧颞中回、左颞下回命名BNT表现较差。创建概念证明,多变量模型的选择特性是重要的(F(56)= 24.4,p< 0.001)并解释了69%的BNT分数修正后的第一个时间点和63%的乐观主义。27作为一个额外的探索性分析,揭示初步信息之间的关系这些结果和3 PPA变异,我们还创建了单独的多变量模型与每个变体选择的特性。我们强调这些模型的探索自然和告诫overinterpretation因为有限的权力相对小数量的参与者在每个变量组。lvPPA模型是重要的(F(18)= 4.1,p= 0.012)并解释了53%的BNT分数在更早的时间点,27%,修正了乐观的理由。在这个模型中,左颞下回成交量BNT分数的预测趋势走向意义(p= 0.064)。nfvPPA也是重要的模型(F(20)= 3.4,p =0。021)和解释46%的BNT得分在更早的时间点和12%修正后的乐观主义。左颞极(p= 0.012)和左颞中回p =0.041)成交量BNT得分的重要预测因子。svPPA模型不显著(F(5,5)= 0.6,p= 0.722)也没有任何个人的预测。它解释了36%的BNT得分在更早的时间点和< 0%,修正了乐观的理由。
在后来的时间点,在早些时候,小卷在左额下回pars opercularis,左颞极、左侧颞中回、左颞下回BNT分数较低有关。在这个时间点,女性性和更大的大脑颅内体积比(即。更全面萎缩)也与性能下降。所有选择特性的概念验证创建多变量模型是重要的(F现年54岁的(7)= 13.8,p< 0措施)并解释了64%的BNT得分点和第二次54%,修正了乐观的理由。我们创建了探索性模型为每个变体研究的关系在随后的时间点。lvPPA再次显著模型(F(7、16)= 3.3,p =0。023)和解释59%的BNT得分后时间点和2%修正的乐观。然而,没有一个个人的预测是统计学意义或趋势走向的意义。nfvPPA也是重要的模型(F(7日18)= 3.9,p= 0.009)并解释了BNT分数的60%后时间点和18%修正为乐观。有3个重要预测因子BNT得分:左额下回pars opercularis (p= 0.027),左颞极(p= 0.049),左颞中回p= 0.006)。svPPA模型是重要的(F(7,3)= 39.9,p= 0.006)并解释了99%的BNT在稍后的时间点和<乐观修正后为0%,表明过度拟合。脑颅内体积比(p= 0.002),左额下回pars opercularis卷(p= 0.009),左颞下回卷(p= 0.018)的重要预测因子BNT分数;性(p= 0.088)和左颞极卷(p= 0.075)也趋于向意义。
在纵向分析有关体积变化变化性能,增加萎缩(更大的消极变化)在左supramarginal回和左中间暂时杆增加行为(更大的负面变化对BNT)下降。更大的命名也下降与女性性和较大的时间点之间的时间间隔。所有选择特性的概念验证创建多变量模型是重要的(F(57)= 9.2,p< 0措施)并解释了39%的BNT变化和29%修正后的乐观主义。我们创建的横断面分析,探索多变量模型为每个变体选择的预测。lvPPA模型是重要的(F(19)= 3.2,p= 0.037)并解释了40%的BNT变化和4%修正后的乐观主义。一个预测趋势走向意义在预测BNT变化:时间点之间的时间间隔(p= 0.074)。nfvPPA的模型是重要的(F(21)= 6.8,p= 0.001)和解释方差的57%,39%,修正了乐观的理由。性(p= 0.040)和时间点之间的时间间隔(p= 0.028)BNT变化的重要预测因子。svPPA模型不显著(F(4、6)= 0.6,p= 0.638)也没有任何个人的预测。它解释了28%的BNT得分在更早的时间点和< 0%,修正了乐观的理由。
讨论
我们确定了大脑区域与PPA积分命名表现参与者使用两个不同但互补的方法。首先,我们进行更传统的横断面分析,有关体积roi在给定的时间从同一时间命名的分数。比较分析的结果相同的参与者在两个不同时间点提供1评估随时间变化的机会。我们也能够更直接观察随时间变化的纵向分析相关体积的变化在每个区域变化的性能。在横向和纵向比较结果表明各自的效用。
在横断面分析之前和之后的时间点,相同的roi中被确认。BNT分数较低的个体小卷在左额下回pars opercularis,左颞极、左侧颞中回、颞下回。这些区域是典型的语言区域,通常与命名。2,- - - - - -,4,7,- - - - - -,13,21
早些时候的结果,后来时间点的横断面分析并不相同。在稍后的时间点,更大的整体萎缩,索引的脑容量比颅内体积,更糟糕的性能预测,这个因素在很大程度上造成了以后而不是更早的时间点反映了发现萎缩PPA进展变得更加分散。14,- - - - - -,21那些疾病恶化反过来又可能表现出更多的障碍认知任务。
虽然一贯的横断面分析识别领域相关命名性能、纵向分析让我们更直接的检查,越来越萎缩预测增加行为减少。额外的萎缩在横断面分析确定关键区域(左额下回pars opercularis,左颞极、左颞中回和左颞下回)没有与其他行为减少。相反,我们发现,命名性能因左supramarginal回和左颞极萎缩。这些领域是网络语言的一部分,他们是在解剖学上和连接到关键的命名区域附近确定在每个时间点。2,4,10,12,13,21,22因为萎缩蔓延到这些地区,他们的原始语言处理功能和任何补偿他们命名功能受损。纵向分析还表明,时间预计下降:更大的行为下降时观察到的扫描时间间隔。这并不令人吃惊,因为这些参与者有进行性神经退行性条件。是重要的研究结果表明,左supramarginal回和中间暂时杆能够保持命名时精度通常支持命名退化的神经网络。调查结果表明,即使在神经退行性疾病,可能有一些重组结构关系来弥补焦萎缩。
一个因素预测命名下降这两个分析:女性性。在横断面分析,女性性预测性能下降在稍后的时间点而不是更早的时间点,这表明女性在BNT显示更大的下降。确认这个结果,我们直接比较了BNT性能的男性和女性在每个时间点与韦尔奇2样本t测试。男人比女人表现的更好在以后的时间点(t(58.3)=−2.5,p= 0.015),但没有在更早的时间点(t(58.7)=−1.4,p= 0.16)。此外,结果与纵向结果显示女性经历了BNT性能下降。没有显著差异在时间点之间的时间间隔为男性和女性(t(59.7)= -0.28,p= 0.78),这意味着女性的增加下降不是一个结果之间更大的时间扫描。影响数值出现在所有3变种,虽然没有达到意义的任何变体(lvPPA:t(17.1)=−1.9,p= 0.072;nfvPPA:t (10.9)=−1.0,p= 0.338;svPPA:t (9.0)=−0.4,p= 0.725),这表明没有任何驱动1变种。发现女性比男性与PPA BNT较低分数从我们组与先前的发现是一致的49;然而,相比之下发现这里,我们以前的工作建议命名为女性缓慢下降。当前的结果更符合老化的研究表明,女性年龄超过50年的经验比男性更快的功能状态下降。50下降的差异可能是影响因素超出了本研究的范围,如健康并发症,具有不同的社会支持,或一般的两性异形在健康人的大脑发育和结构观察。51
综上所述,我们的结果说明,直接检查萎缩随着时间的推移提供PPA下降的一个更完整的画卷。我们的横断面分析表明,损伤在一些地区持续相关可怜的命名。然而,它并不在这些领域日益萎缩,导致进一步下降;纵向分析而确定附近,但不同的地区增加萎缩减少性能有关。领域的进步的萎缩可能是额外的语言区域附近的“核心”语言领域,及其进步的参与可能反映病理扩展。是重要的病理扩展命名导致进一步下降,表明命名被这些领域支持一段时间。这一发现不仅进步我们理解障碍的临床过程也将促进我们理解神经实例化的语言。
本研究的一个重要限制是相对较小的样本大小,因为它是不寻常的PPA患者有多个相同的扫描参数和同时期的语言评估。因为少量的和有限的权力,我们只能够为每个变体创建探索多变量模型。我们能够识别地区成交量个人预测命名的横断面分析分数不同的变体在横断面分析(例如,在更早的时间点,左额下回pars opercularis成交lvPPA组的趋势预测,而左颞极、左颞中回卷的重要预测因子nfvPPA集团)。但是,我们告诫overinterpretation这些特定的结果。他们提供的证据的概念,可以识别不同地区驾驶影响不同的变异;然而,进一步分析是必要与大量的参与者在每个变体组得出具体的结论。这些结果为进一步研究的出发点。在未来,这将是有趣的行为variant-specific分析考虑所有roi而不是只有那些被整个群体的分析。
这项研究也有局限性。因为使用的统计方法的细节(例如,其他地区命名的关键,与所选地区高度相关可能是消除套索回归),我们不能让关于特定区域没有标识。值得注意的是,一些地区发现可能是由于萎缩与标识的相关区域。我们认识到,3表型相关的PPA通常有3种不同的潜在的病理影响不同的神经网络。然而,一些研究的证据表明,峰值萎缩在3种不同的表型发生在3相当大的投资回报率,2,4我们评估。根据文献,似乎不同的神经网络,不同取决于相关的ROI。我们不能直接与成像评估不同网络可用,所以我们间接地评估他们在相关的ROI评估萎缩。另一个限制是,治疗的研究为本研究提供了数据没有收集生物标记数据,如APOE等位基因、脑脊液生物标记,或淀粉样蛋白或τ宠物,一些参与者有尸检。然而,我们的结果是合理的,并且证明了纵向方法我们使用的承诺。
在未来,这种类型的纵向分析应该应用于了解PPA额外的语言和认知功能下降和萎缩与地区特定的生物标志物。也就是说,它应该能够概括其他认知功能和其他神经退行性疾病。未来的研究可以使我们更好地描述不同变体的PPA下降和更好地预测个人预测基于特定的萎缩模式。类似的分析可能有助于临床医生和患者学习和管理其他神经退行性疾病的影响不同的认知功能。有足够数量,比较分析可以使用分布方法,识别萎缩特别是体素与特定功能,疾病,或生物标志物,这可能parcel-based提供补充信息的方法。
研究资金
这项工作得到了国家卫生研究院的基金R01 DC014475 R01 DC011317。核磁共振成像设备在本研究由国立卫生研究院资助1 s10od021648。
信息披露
A.V.法报告个人费用从解剖学的作品,在提交工作。其他作者没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者欣然承认参与者和研究经费的来源。我们感谢Alexandros Afthinos博士为他帮助访问MRI扫描进行分析。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
提交和外部同行评议。处理编辑器是琳达好时,医学博士,FAAN。
- 收到了2022年6月14日。
- 接受的最终形式2022年9月14日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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