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2023年1月24日gydF4y2Ba ;100 (4)gydF4y2Ba 金博宝手机版官网首页 开放获取gydF4y2Ba

协会的CSF葡糖脑苷脂酶活动的风险事件痴呆患者的帕金森病gydF4y2Ba

林奥弗泰德尔博士gydF4y2Ba,gydF4y2Ba乔迪•Maple-GrødemgydF4y2Ba,gydF4y2BaIngvild达伦gydF4y2Ba,gydF4y2BaOle-Bjørn TysnesgydF4y2Ba,gydF4y2Ba彼得森Kenn弗雷迪gydF4y2Ba,gydF4y2Ba圭多阿尔维斯gydF4y2Ba,gydF4y2Ba约翰内斯·兰格gydF4y2Ba
第一次出版gydF4y2Ba2022年10月17日,gydF4y2Ba DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000201418gydF4y2Ba
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文摘gydF4y2Ba

背景和目标gydF4y2Ba葡糖脑苷脂酶基因的变化(gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba)是常见的帕金森病(PD)和痴呆的风险因素在PD (PDD)和导致溶酶体酶的活动减少葡糖脑苷脂酶(GCase)。预计GCase功能障碍可能导致更多的恶性疾病过程和预测在帕金森病认知障碍,尽管缺乏证据。我们旨在发现CSF GCase活动是否改变在新诊断PD患者和痴呆与未来发展。gydF4y2Ba

方法gydF4y2BaPD患者的参与者进行以人群为基础的纵向ParkWest研究挪威西南部,前瞻性随访了10年。在诊断脑脊液收集,gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba运营商的地位。控制样本没有神经退行性疾病的人。GCase活动测量使用试验进行验证。帕金森病痴呆诊断是根据运动障碍的社会标准,和参数加速失效时间模型被应用于分析GCase协会活动与dementia-free生存。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba本研究了117例PD患者(平均年龄67.2岁,其中包括12gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba非同义变体运营商)和50控制参与者(平均年龄64岁)。在诊断时,GCase活动减少PD患者(平均±标准差,0.92±0.40亩/毫克,n = 12)或没有gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba变化(1.00±0.37亩/毫克,n = 105)与控制(1.20±0.35,n = 50)。GCase活动在诊断时较低的PD患者在10年内患上痴呆(0.85±0.27亩/毫克,n = 41)比那些没有(1.07±0.40亩/毫克,n = 76,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.001)。0.1单位减少基线GCase活动与更快的发展,PDD(风险比为1.15,95%可信区间1.03 - -1.28,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.014)。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba早期CSF GCase协会活动与长期发展为帕金森病痴呆将有重要意义的设计临床试验GCase靶向治疗和病人管理。gydF4y2Ba

证据的分类gydF4y2Ba这项研究提供了第三类证据,减少脑脊液GCase活动在PD的诊断与风险增加有关PDD为以后发展。gydF4y2Ba

术语表gydF4y2Ba

CV %gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
变异系数gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
GBAgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
葡糖脑苷脂酶基因gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
GCasegydF4y2Ba=gydF4y2Ba
葡糖脑苷脂酶gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
人力资源gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
风险比gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
位差gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
四分位范围gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
LPgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
腰椎穿刺gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
患者的gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
细微精神状态检查gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
PDgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
帕金森病gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
PDDgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
在帕金森病痴呆gydF4y2Ba

葡糖脑苷脂酶基因突变的变化(gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba)是常见的帕金森病(PD)的遗传风险因素。gydF4y2Ba1gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba编码溶酶体酶葡糖脑苷脂酶(GCase)水解糖脂类葡糖神经酰胺的主要为葡萄糖和神经酰胺。减少GCase活动削弱了自噬溶酶体途径导致α-synuclein水平上升,路易小体的主要成分中发现PD患者的大脑。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba此外,大量的证据表明GCase障碍之间的双向关系,α-synuclein总量的积累。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba

临床上,PD患者携带gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba突变(gydF4y2BaGBAgydF4y2Bapd)与疾病的发病年龄较早,有更高的认知障碍和发展为痴呆的风险,而非携带者。的变化gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba会导致减少GCase活性和蛋白质含量,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba认为基础课程更多的恶性疾病gydF4y2BaGBAgydF4y2Bapd。值得注意的是,GCase发现减少大脑gydF4y2BaGBAgydF4y2Bapd和非,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba暗示作用GCase特发性帕金森病的发病机制。在这种背景下,一个重要的问题是GCase功能障碍是否与一个更严重的疾病在两相关联gydF4y2BaGBAgydF4y2BaPD和特发性帕金森病。gydF4y2Ba

在这项研究中,我们测量PD患者的CSF GCase活动时间的诊断和分析了与帕金森病的风险。此外,鉴于之间的联系gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba载体地位和痴呆的发展,我们分析可能GCase协会的活动和痴呆的发展PD (PDD)在10年的前瞻性随访。主要的研究问题如下:(1)GCase活动水平改变PD患者在诊断时和(2)是GCase活动与发展相关的诊断PDD吗?gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

参与者gydF4y2Ba

本研究了从挪威ParkWest PD患者的研究中,一个正在进行的、前瞻性人群为基础的纵向队列研究新诊断PD患者确定挪威西南部从2004年到2006年。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba只有一个证实临床诊断PD大脑根据英国银行的标准gydF4y2Ba13gydF4y2Ba在他们最新的或最终的临床访问或病理确认(如果执行尸检)被包括在内。190例,脑脊液可用于120名参与者。对照组51是一系列的主题没有任何已知的大脑疾病进行了选择性神经检查或在斯塔万格大学医院整形外科手术。样本3 PD患者和1控制被排除在外因为技术原因(请参阅下面的详细信息)。因此,117 PD患者和50控制符合本研究(eTable 1,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C427gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

临床评估gydF4y2Ba

一般医学和神经系统检查和半结构式访谈进行诊断时获得医疗、药品、家庭历史。电动机严重性,全球认知,和疾病的阶段均使用统一帕金森病评定量表测定第三部分,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba细微精神状态检查(MMSE),gydF4y2Ba15gydF4y2Ba和Hoehn Yahr规模,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba分别。从对照组、人口数据和MMSE。gydF4y2Ba

PD患者随访预期在一段时间内长达10年,广泛的临床检查基线,后1年,此后每隔一年,基本每6个月临床和神经系统评估。在这项研究中,44个受试者失访:40死死(平均时间7.1(四分位范围5.0{差})年),和4退出研究(平均随访时间7.5 (IQR 6.8)年)。PDD诊断是根据运动障碍的社会标准gydF4y2Ba17gydF4y2Ba2有经验的运动障碍和痴呆专家(G.A.和K.F.P)。gydF4y2Ba18gydF4y2Ba诊断为PDD是当病人在随访中(1)表现出认知衰退根据临床访谈、MMSE,和神经心理学测试,(2)在2个或更多赤字认知领域,影响日常生活,和(3)显示功能障碍不是由电机、神经精神、自主症状。没有PDD诊断是由并发症可能导致或造成精神障碍,急性混乱等系统性疾病或药物中毒,严重抑郁症或脑血管疾病。没有病人了路易体痴呆的诊断标准,老年痴呆,或其他痴呆症状。gydF4y2Ba

标准协议的审批、登记和病人同意gydF4y2Ba

所有参与者提供通知书面同意腰椎穿刺(LP)作为诊断检查的一部分。批准的程序和道德准则都是西部地区医疗卫生研究伦理委员会挪威(REC西,2012年6月11日发布)。gydF4y2Ba

脑脊液样本gydF4y2Ba

脑脊液样本可以从120名参与者在研究同意LP条目(PD的诊断)。LP进行隔夜后在24小时内禁食和临床检查。平均延迟时间之间的PD的诊断和LP是38天。gydF4y2Ba

LP和样品处理按照标准化程序进行。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba所有脑脊液样本立即冷却在冰上,紧随其后的是离心2000×gydF4y2BaggydF4y2Ba10分钟4°C。此后,样本冻在聚丙烯管−80°C。样品受到额外的冻融循环aliquotation用途。gydF4y2Ba

CSF测量gydF4y2Ba

GCase活动分析脑脊液使用我们先前GCase活动试验进行验证。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba脑脊液样本(在分析缓冲稀释1:2)与4-methylumbelliferyl-β——涨跌互现gydF4y2BadgydF4y2Ba吡喃葡萄糖苷作为衬底。3小时后的孵化37°C的浓度荧光乳沟产品,4-methylumbelliferyl,测量(激励:360 nm /排放:446海里)都在一式三份样品进行了分析。单复制被排除在外,如果他们超过两倍的偏离值的均值其他2复制(这只影响3样品总)。下限GCase活动的量化测定为0.074亩/毫升。意思是脑脊液样本GCase活动0.9亩/毫升(范围0.1 - -1.8亩/毫升)。意味着样本变异系数(CV %)为5.8(范围0.2 - -38.6)。只有5样品超过20%的简历。Intra-assay CV % 7.9(9试验板和2在每个板质量控制样品)。一个样品没有通过检测,1例外GCase活动(4.7亩/毫升)超过5 SDs高于全球平均被排除在研究分析。gydF4y2Ba21gydF4y2BaGCase活动的一个单位被定义为水解的酶量1 nmol衬底/分钟37°C。详细的协议发表与试验验证。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba存储时间之前的样本分析不同15.2到17.4年。没有GCase活动之间的相关性和存储时间(Kendallτb = 0.04,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.522)。gydF4y2Ba

脑脊液总蛋白质含量测定与皮尔斯重复bicinchoninic酸蛋白质分析工具包(# 23227;热费希尔科学、沃尔瑟姆,MA)制造商的指令和1:2样本稀释。量化的下限1:2 bicinchoninic酸测定的样品稀释为0.29毫克/毫升。意味着脑脊液蛋白浓度为0.84毫克/毫升(范围0.37 - -1.60毫克/毫升)。的意思是样品CV % 4.5(范围0.0 - -18.8),和平均intra-assay CV % 1.6(6板和2 - 4质量控制样品每个板上。两个离群值总蛋白浓度(3.28和10.67毫克/毫升)超过5 SDs高于全球平均被排除在研究分析。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba

GBAgydF4y2Ba载体的分析gydF4y2Ba

的存在gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba在我们PD人口一直在早些时候发表的突变。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba所有117名合格的PD患者以whole-exome测序,和5产生的变异检测(N370S, T369M, E326K、V460L Y135C)。L444P基因型决定使用限制片段长度多态性(PCR-RFLP)化验。所有变化都证实了直接测序。gydF4y2Ba

统计分析gydF4y2Ba

提出了连续变量描述性统计与SDs的意思。分类变量计数和百分比。单变量分析的差异是使用独立执行gydF4y2BatgydF4y2Ba测试或χgydF4y2Ba2gydF4y2Ba适当的测试。单向协方差分析野生用于分析GCase活动的差异调整年龄和性别。肯德尔τ是用来评估GCase活动和总蛋白质含量之间的相关性。gydF4y2Ba

参数加速失效时间模型选择与dementia-free生存分析GCase协会的活动,因为它们允许间隔审查(左,最后没有PDD临床访问;没错,日期PDD诊断或无穷对于那些依然dementia-free)。t = 0时是PD的诊断。威布尔模型被认为是最佳时间(超过其他参数模型)PDD使用Akaike和贝叶斯信息准则模型调整年龄、性别、和多年的教育。威布尔模型的系数转化为风险比率(小时),它提出了CIs的95%。基于我们的先验假设低GCase活动与PDD的风险增加有关,GCase活动的规模被推翻调查0.1单位减少酶活性的影响。先前发表的CSFβ1-42淀粉样蛋白的浓度,gydF4y2Ba19gydF4y2Ba衡量ELISA (Innotestβ-amyloid 1-42, Fujirebio, Zwijnaarde,比利时),是用于104名(89%)患者和作为一个额外的协变量的二次分析。gydF4y2Ba

在二次分析中,我们排名基线和将病人分成同样大小的tertiles GCase活动。最高的组GCase活动(高)被设置为参照组,与中、低GCase活动组。参数加速失效时间模型应用如上所述,和威布尔模型又被认为最佳的调整模型。威布尔模型的系数转化为人力资源,提供95% CIs。尺度效应是类似的额外调整基线后MMSE评分(数据未显示)。非参数的最大似然估计的生存分布出现了PDD 3组。gydF4y2Ba

所有分析使用SPSS版本26 (IBM,阿蒙克)和R包生存,函数survfit和survreg。生存曲线的情节是创建函数ggsurvplot survminer的包。我们的主要假设,2-tailedgydF4y2BapgydF4y2Ba值< 0.05被认为是具有统计学意义。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

匿名数据可用的要求合格的调查员为了复制过程和结果。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

GCase活动在帕金森病的早期临床阶段gydF4y2Ba

这项研究包括117名新诊断PD患者和50控制参与者。人口数据和临床信息列出gydF4y2Ba表gydF4y2Ba。年龄和教育组类似,但有一个不同的分布性和MMSE评分之间的组织。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表gydF4y2Ba

基线特征和GCase群组的活动gydF4y2Ba

每毫升CSF GCase活动总蛋白浓度的增加而增加(Kendallτ= 0.298;n = 167;gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001),为进一步分析,GCase酶活性是规范化脑脊液总蛋白质含量(具体活动)gydF4y2Ba23gydF4y2Ba并表示为μ/毫克。GCase活动减少PD患者与对照组相比(−17.4%;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.030;gydF4y2Ba表gydF4y2Ba;帕金森病;gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba)。GCase活动仍显著降低PD组与对照组在考虑只有PDgydF4y2BaGBAgydF4y2Ba运营商(−23.1%;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.047;gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba帕金森病;gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba)或只有noncarrier PD组(−16.7%;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.043;特发性帕金森病;gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba)。在PD组,gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba航空公司的低水平GCase活动(−7.7%;平均数±标准差,0.92±0.40亩/ mg)相比之下,那些没有gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba变异(1.00±0.37亩/毫克);然而,这在统计学上没有显著差异(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.369)。gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba CSF GCase活动分布在不同的组gydF4y2Ba

GCase活动所示控制控件(n = 50)与PD (n = 117),或PD病例分为特发性帕金森病(n = 105)gydF4y2BaGBAgydF4y2BaPD (n = 12),或PD例PD患者分为无痴呆(n = 76)或帕金森病痴呆(PDD;n = 41)。gydF4y2BapgydF4y2Ba值从群体间的比较。框显示差,每个箱子的水平线,中位数;胡须上方和下方的框,差的1.5倍;圈,离群值。GBA =葡糖脑苷脂酶基因;GCase =葡糖脑苷脂酶;PD =帕金森病;PDD =在帕金森病痴呆。gydF4y2Ba

GCase活动和帕金森病痴呆的长期风险gydF4y2Ba

在随访中,41(35%)例PD患者诊断为痴呆。中位数时间为这些人PDD诊断为5.1年(IQR 4.8年;最小1.9,最大10.2),而那些仍dementia-free平均随访时间为10.0年(IQR 1.8年;最小0.9,最大10.6)。GCase活动当时PD的诊断是降低患者PDD (−20.3%;平均数±标准差,0.85±0.27亩/ mg)相比,患者仍dementia-free直到最后临床访问或死亡(1.07±0.40亩/毫克;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.042;gydF4y2Ba图1 bgydF4y2Ba)。此外,与对照组相比,低GCase活动发达PDD患者(−29.1%,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.002),但不是在随访期间患者仍然dementia-free (−11%,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.162)。gydF4y2Ba

生存分析应用于评估基准GCase活动下降的影响在时间痴呆症的第一个10年的PD。0.1单位GCase活动减少15%患痴呆症的风险增加(HR 1.15;95%可信区间1.03 - -1.28;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.014)。此外,基线GCase活动之间的联系和发展PDD时也几乎保持不变控制基线脑脊液β淀粉样蛋白gydF4y2Ba1-42gydF4y2Ba级别(HR 1.13;95%可信区间1.03 - -1.28;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.013)。在亚组分析,预测的性能基线CSF GCase活动105 PD患者没有探索gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba变化。也非gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba航空公司减少0.1单位GCase活动与更快的发展为痴呆(HR 1.18;95%可信区间1.04 - -1.33;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.009)。这协会保持不变后额外调整CSFβ1-42淀粉样蛋白水平(HR 1.17;95%可信区间1.04 - -1.31;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.010)。gydF4y2Ba

进一步探索GCase活动之间的关系和PDD的风险,患者分为tertiles基于GCase活动水平。个体与基线GCase tertile最低的活动,10年期53.8%患上痴呆的时间点,相比之下,只有17.9%的病人在最高tertile (HR 3.10;95%可信区间0.72 - -4.68;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.014;gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)。最低GCase活动组的组患者也PDD的风险与高GCase活动组(HR 3.91;95%可信区间0.91 - -7.60;gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.011)只有105例特发性PD患者包括在分析中。gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba 生存分析的时间开发老年痴呆症患者低,中等或高水平的GCase活动由Tertiles定义的gydF4y2Ba

GCase =葡糖脑苷脂酶。gydF4y2Ba

证据的分类gydF4y2Ba

这项研究提供了第三类证据,减少脑脊液GCase活动在PD的诊断与风险增加有关PDD为以后发展。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

这项研究表明,CSF GCase活动已经减少了在特发性帕金森病的早期临床阶段,减少GCase活动时诊断为PDD是一个风险因素。我们的研究结果是基于PD发病病例以人群为基础的前瞻性又综合临床项目长达10年,确保诊断精度高和综合评价发展的痴呆。我们的研究扩展了以前的研究的结果显示患者的CSF GCase活动下降更为温和的先进的疾病阶段gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba在后期的大脑gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba并识别CSF GCase活动作为一个有前途的早期诊断PD的标志和预后PDD的标志。gydF4y2Ba

我们明显观察到减少患者CSF GCase活动无关的gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba载体状态突变与控制。GCase障碍在特发性帕金森病的相关性研究强化了从患者的CSF疾病持续时间5日至18日期间召开的年gydF4y2Ba23gydF4y2Ba和后期的大脑,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba也同样显示减少PD独立于GCase活动gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba运营商的地位。相比之下,减少GCase活动干血的PD患者多次被发现是相关的gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba运营商的地位。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba这些矛盾的发现提出一个有趣的问题是否GCase障碍中观察到的血gydF4y2BaGBAgydF4y2Bapd只反映了他们的基因状态而不是充分捕捉大脑疾病的病理,GCase障碍之间的反馈回路和α-synuclein(和其他疾病机制)除此之外由于GCase活动产生负面影响gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba变异。考虑这一点,CSF GCase活动可能会给测量更准确程度的快照GCase障碍归因于患者PD状态。这严重的后果的解释研究的血液GCase活动和重要意义的选择监控biofluids在PD的临床研究和临床试验。gydF4y2Ba

GBAgydF4y2Ba运营商地位与PD的患痴呆症的风险增加,gydF4y2Ba22gydF4y2Ba,gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba32gydF4y2Ba开放的可能性GCase障碍背后更严重的疾病过程中观察到的一些患者,尽管缺乏证据。我们发现GCase活动的最低水平的患者更有可能发展PDD 10年比高GCase活动组。这个发现也是独立的gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba运营商的地位。早些时候的一项研究调查GCase活动之间的联系在干涸的血迹和轻度认知障碍或痴呆的未来发展,但没有发现GCase之间的关联和认知状态和令人惊讶的是,更高的GCase活动随着时间的推移,在认知测试中的表现较差。gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba虽然这些发现似乎与我们的研究中,特别是参与者只随访3年PD的早期阶段,并可能需要更长一段检测认知表型的差异。事实上,在相同的人口,gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba变异状态同样没有与认知状态后3年gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba此外,一项研究干血GCase活动未能表现出任何GCase活动和临床表型之间的联系,gydF4y2Ba33gydF4y2Ba而一个小CSF研究表明,减少GCase活动与认知能力评估上海得分恶化是相关联的疾病患者持续时间5日至18日期间召开年gydF4y2Ba23gydF4y2Ba根据这些方法论的差异,我们的研究提供了重要信息的预后价值CSF GCase活动时间的PD的诊断。gydF4y2Ba

增加大脑GCase活动是一个有前途的治疗策略以减少α-synuclein PD的潜在病理生理学水平和地址。我们的数据表明,与GCase活动及时的干预可能是至关重要的减少已经在疾病的早期阶段。迄今为止,几个GCase-targeting化合物的临床试验已经实现了一个精密医学方法患者遗传形式的PD患者的假设下gydF4y2BaGBAgydF4y2Bapd最有可能受益于干预措施。gydF4y2Ba34gydF4y2Ba,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba从我们的研究结果表明,试验选择候选人的最低tertile CSF GCase活动可以提供一个强大的工具来识别一个特发性帕金森病组也将受益于GCase靶向疗法。此外,GCase活动之间的联系和PDD的发展表明,认知结果应该在今后的试验中追求和GCase活动状态(高、低)可能会增加力量的临床试验包括只有一个未来的认知发展的风险很高。gydF4y2Ba

这项研究的限制包括样本大小,尤其是GBA-PD集团和缺乏信息gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba控制状态和认知能力下降。此外,我们无法评估所有潜在的生物机制,可能导致认知能力衰退,尽管考虑到两个最常见的形式的痴呆,我们占CSFβ-amyloid 42(老年痴呆症)的生物标志物在我们的分析中,没有患者符合血管性痴呆的标准。并不是所有的参与者同意捐赠脑脊液;然而,这些个体的临床和人口特征没有不同于整个群体的构成。最后,所有的参与者的挪威民族和已经确认诊断PD在他们最后的临床访问或尸检,和未来的工作应该评估这些结果在其他人群的普遍性,包括早期疑似PD患者。样品储存冷冻超过15年之前分析;然而,我们观察到没有存储时间和GCase活动之间的相关性,表明相对稳定。gydF4y2Ba

CSF GCase功能障碍明显在帕金森病的早期临床阶段和与痴呆的未来发展gydF4y2BaGBAgydF4y2BaPD和特发性帕金森病的人群。这与GCase活动以干血,这似乎只是一个表型gydF4y2BaGBAgydF4y2Ba运营商地位,并强调CSF GCase活动的承诺作为特发性帕金森病早期诊断和预后的生物标志物gydF4y2BaGBAgydF4y2Bapd和biofluid选择研究和临床试验的重要性设置。gydF4y2Ba

研究资金gydF4y2Ba

这项工作是由挪威研究委员会(项目编号287842),挪威帕金森氏症研究基金会和挪威健康协会(16152)。挪威ParkWest研究已经收到了挪威研究理事会资助(177966),挪威西部地区卫生行政部门(911218),挪威帕金森氏症研究基金会,Reberg的遗产。资金组织没有参与研究的设计和实施;收集、管理、分析和解释数据;在写作、制备、审查或批准的手稿;在决定提交出版的手稿。gydF4y2Ba

信息披露gydF4y2Ba

作者报告没有披露相关的手稿。去gydF4y2Ba首页Neurology.org/NgydF4y2Ba为充分披露。gydF4y2Ba

承认gydF4y2Ba

作者感谢ParkWest研究的参与者和CSF捐助者的贡献和挪威ParkWest研究小组的所有成员和其他人员参与这项研究。作者进一步感谢挪威研究委员会(授予287842年和177966年),挪威帕金森氏症研究基金会,挪威健康协会(16152年格兰特),挪威西部地区卫生行政部门(911218),和Reberg遗留的金融支持。gydF4y2Ba

附录的作者gydF4y2Ba

表gydF4y2Ba

脚注gydF4y2Ba

  • 收到了gydF4y2Ba2022年2月1日。gydF4y2Ba
  • 接受的最终形式gydF4y2Ba2022年8月31日。gydF4y2Ba

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