摘要
背景及目标复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、水通道蛋白-4抗体阳性的视神经脊髓炎谱系障碍(AQP4-NMOSD)和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(MOGAD)可能具有重叠的临床特征。当血清学测试不可用或不明确时，对区分它们的成像标记物的需求没有得到满足。我们评估了MS典型的影像学特征是否能将RRMS与AQP4-NMOSD和MOGAD单独或联合区分开来。
方法2014年至2019年间，在英国国立神经病学和神经外科医院(伦敦，英国)和Walton中心(英国利物浦，英国)前瞻性招募了患有RRMS、APQ4-NMOSD和MOGAD的成年非急性患者和健康对照组。首页他们接受了常规和先进的脑、脊髓和视神经MRI和光学相干断层扫描(OCT)。
结果共招募了91名连续患者(31名RRMS, 30名APQ4-NMOSD和30名MOGAD)和34名健康对照。区分RRMS与AQP4-NMOSD最准确的方法是具有中央静脉体征(CVS)的病变比例(84% vs 33%，准确度/特异性/敏感性:91/88/93%，p< 0.001)，其次是皮质病变(中位数:2[范围:1 - 14]vs 1[0-1]，准确性/特异性/敏感性:84/90/77%，p= 0.002)和白质病变(平均:39.07[±25.8]vs 9.5[±14]，准确性/特异性/敏感性:78/84/73%，p= 0.001)。较高的CVS比例、皮质病变、视神经磁化转移比组合在区分RRMS与AQP4-NMOSD时达到最高的准确性(准确性/特异性/敏感性:95/92/97%，p< 0.001)。相对于MOGAD, RRMS最准确的测量方法是白质病变(39.07[±25.8]vs 1[±2.3]，准确度/特异性/敏感性:94/94/93%，p= 0.006)，其次是皮质病变(2 [1 - 14]vs 1[0-1]，准确性/特异性/敏感性:84/97/71%，p视网膜神经纤维层厚度(RNFL)(平均值:87.54[±13.83]vs 75.54[±20.33]，准确度/特异性/敏感性:80/79/81%，p= 0.009)。更高的皮质病变数量和更高的RNFL厚度是区分RRMS与MOGAD的最佳方法(准确性/特异性/敏感性:84/92/77%，p< 0.001)。
讨论皮质病变、CVS和视神经标记物在区分RRMS与APQ4-NMOSD和MOGAD时具有很高的准确性。这些信息在临床实践中可能是有用的，特别是在急性期以外，当血清学检测不明确或不能及时获得时。
证据分类本研究提供了II类证据，选择常规和先进的脑、脊髓和视神经MRI和OCT标记将成年RRMS患者与AQP4-NMOSD和MOGAD区分开来。
术语表
- 9-HPT＝
- 9孔桩试验；
- Ab＝
- 抗体；
- AQP4-NMOSD＝
- 水通道蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎谱系障碍；
- AUC＝
- 曲线下面积；
- CBA＝
- 细胞试验；
- CSA＝
- 横截面积；
- CVS＝
- 中央静脉征象；
- 贸易工业部＝
- 扩散张量成像；
- eds＝
- 扩大残疾状况量表；
- GCIPL＝
- 神经节细胞-内丛层；
- MOGAD＝
- 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病；
- 地铁＝
- 磁化传递比；
- 10月＝
- 光学相干层析成像；
- 钢筋混凝土＝
- 回归系数；
- 名RRMS＝
- 复发缓解型多发性硬化症；
- 瑞士＝
- susceptibility-weighted成像；
- 行波管＝
- 计时25英尺步行测试
多发性硬化症(MS)具有广泛的临床和影像学表现，与视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSDs)和髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(MOGAD)有重叠。1水通道蛋白-4 (AQP4)抗体(Ab)和MOG-Ab的血清学检测具有较高的特异性。2，3.然而，这些检测方法并不普遍，而且可能有不同的灵敏度，4导致假阴性结果。5当不加区分地对患者进行检测时，28%的病例出现假阳性MOG-Ab结果。6此外，抗体水平可能波动，在急性事件之外，高达57%的MOGAD患者的抗体水平可能为阴性7在NMOSD缓解期下降至阴性。8，9当血清学检测不可用或不明确，或怀疑血清学结果为假阴性时，MRI可用于支持鉴别诊断。
复发缓解型MS (RRMS)、AQP4抗体阳性的视神经脊髓炎谱系障碍(AQP4- nmosd)和MOGAD之间脑和脊髓病变模式的差异已被描述。10，11在RRMS中，白质病变倾向于影响特定的大脑区域，如脑室周围和并侧白质、胼胝体和幕下区，12而在AQP4- nmosd中，大脑异常通常位于AQP4高表达的区域(例如，围绕心室或涉及皮质脊髓束的室管膜周围病变)。13在成人MOGAD中，脑MRI可以是不明显的，也可以显示大的、模糊的或明确的病变，大多位于深部灰质和小脑梗。14纵向广泛的横贯性脊髓炎是AQP4-NMOSD的标志，多见于颈髓，而在MS中，多发、短节段病变常见，多位于颈髓。在MOGAD中，脊髓病变通常影响下胸椎束和圆锥，急性期往往是纵向广泛的。15非常提示特定疾病的影像学特征在非急性期可能不再可见;这在MOGAD患者中很常见。16此外，仅根据典型的MRI特征(或结合)来诊断这三种疾病中的一种的方法是不规范的。17
关于先进的MRI标记，皮质病变被很好地描述为MS的独特特征，18而在AQP4-NMOSD和MOGAD中则少见。19，20.与AQP4-NMOSD相比，RRMS中可检测到中央静脉体征(CVS)的脑损伤比例更高21和MOGAD。22脑灰质萎缩在MS中可见，但在NMOSD中未见23；目前尚不清楚灰质体积是否能区分RRMS和MOGAD。先前的研究显示AQP4-NMOSD组比RRMS组颈髓萎缩更严重，但MOGAD组未检测到颈髓萎缩。24，25虽然弥散张量成像(DTI)在RRMS和AQP4-NMOSD中发现了脊髓的微观结构损伤，但在MOGAD中没有检测到实质性的变化。25
视神经炎是这三种疾病的共同特征。在RRMS中，眼窝MRI上的视神经病变通常是单侧的、短的、前方的，而在AQP4-NMOSD和MOGAD中，视神经病变大多是双侧的、长的，尽管前者在后方，后者在前方。26视神经萎缩和微结构损伤可以用定量MRI技术检测。27NMOSD患者不同节段视神经的磁化转移比(MTR)尚未得到评估，而MS的研究没有明确的结果。28，29光学相干层析成像30.已广泛应用于MS，显示AQP4-NMOSD的视网膜神经纤维层(RNFL)比MS更薄，31而在比较这三种疾病时，结果却相互矛盾。32目前尚不清楚在非急性期纳入视神经标志物是否能提高MS与两种抗体介导疾病的鉴别。
本研究的主要研究问题是确定选定的常规和高级脑、脊髓和视神经MRI和OCT标记物，以区分成年RRMS患者与APQ4-NMOSD和MOGAD。我们研究了MRI特征(已知为MS的典型特征)是否能区分rms和两种抗体介导的疾病，以及是否包括视神经成像测量可以提高鉴别的准确性。
方法
主题
年龄大于18岁，根据2017年麦克唐纳标准诊断为(1)RRMS的患者，1(2)根据Wingerchuk准则AQP4-NMOSD，33或(3)MOGAD(使用cba定义为MOG-Ab阳性，在急性脱髓鞘事件的背景下，患者表现为先前描述的MOGAD表型34)，在2014年至2019年期间在伦敦国立神经病学和神经外科医院以及利物浦首页沃尔顿中心的NMO临床服务部连续招募。使用活CBA或固定CBA进行抗体测试，作为当地临床实验室临床评估的一部分。血清MOG-Ab CBA阳性阈值为免疫球蛋白G1 1:20, H&L二抗1:20;为避免纳入假阳性，仅纳入安全阳性且无低抗体或边缘性自身抗体结果的患者。年龄和性别匹配的健康对照组也被招募。如果受试者有MRI主要禁忌症、神经系统共病、任何眼科疾病(如青光眼、眼外伤或退行性眼病)或在过去6个月内复发，则排除在外。以前曾报道过这些患者亚组的数据。21
临床评估及OCT
在磁共振成像时，患者的残疾评估采用扩展残疾状态量表(EDSS)、计时25英尺行走测试(TWT)、9孔钉测试(9-HPT)和符号数字模式测试。35对每只眼睛进行视力评估，分别使用高对比度字母视力(VA100%)和逆光照射早期糖尿病视网膜病变研究图表(4米)，以及低对比度字母视力(逆光照射2.5%和1.25%斯隆图表)。
患者和对照组使用Heidelberg Eye Explore 1.10.2.0 (Spectralis版本6.9a, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany)进行乳头周RNFL和黄斑体积OCT扫描。提取乳头周RNFL和黄斑神经节细胞内丛层(GCIPL)厚度。根据国际OSCAR-IB标准进行了质量检查。36
MRI数据采集与分析
所有参与者在伦敦皇后广场MS中心接受了3T MRI扫描，使用32通道头部线圈(见表1协议细节)。links.lww.com/WNL/C402)．使用JIM v.6.0半自动分割脑T2病变，而通过矢状T2加权扫描和轴向FFE扫描手动识别颈髓病变。
对于脑组织切片，我们使用了测地线信息流方法，37在T1脑损伤自动填充技术之后。38计算全脑、白质、灰质和深灰质相对于总颅内容量的分数。在相位敏感反转恢复图像上手动识别皮质病变，并将其分为白质皮质或皮质内病变39由两名评分者(R.C.和L.H.)和一名高级神经放射学家(F.B.)达成一致意见，后者审查了不一致的病例。
对于CVS分析，t2加权图像使用对称和反向一致的方法与易感加权成像(SWI)仿射共配准。通过先前描述的全盲分析，SWI可识别CVS(表明在MS斑块中存在中心血管，主要是静脉和小静脉)21并遵循NAIMS标准。40报告了带有CVS的病变占病变总数的比例。CVS的存在是基于两位评分者(R.C.和L.H.)的共识。使用活动表面模型(JIM v.6.0)计算C2-C3处脊髓的平均横截面积(CSA)。41
使用FMRIB软件库和SCT (FMRIB软件库v.0.5)处理扩散加权图像。42，43计算整个线内扩散度量的平均值(图1，links.lww.com/WNL/C402)．每只眼分别进行磁化转移成像采集;得到整个视神经以及眶内段、眶内段、眶内段、颅内段的平均MTR值(图2，links.lww.com/WNL/C402)．
评级人员独立工作，对临床数据一无所知;他们有良好的评级者之间的协议(科恩kappa系数≥92%)。在研究期间，MRI系统进行了重大升级(新的扫描仪软件，从版本3到版本5;新硬件，从飞利浦Achieva到Ingenia-CX)，在统计分析中被考虑。
统计分析
比较RRMS组、AQP4-NMOSD组、MOGAD组和健康对照组的年龄、性别、临床及病变特征2测试，线性回归，曼-惠特尼U测试，或混合效应回归模型，这取决于变量的性质。
本研究的分析分为以下两个部分:
脑、颈髓和视神经测量在疾病之间的差异及其与临床测量的关系
拟合多元线性回归模型来评估组间脑和脊髓MRI指标的差异及其与临床指标的相关性。进行了以下分析:(1)以MRI指标为因变量，以患者组为解释变量，估计3个患者组与对照组之间脑和脊髓MRI指标(病变、脑实质分数、白质分数、灰质分数、深灰质分数、CSA和DTI指标)的差异;(2)分别评估MRI指标与各患者组临床指标之间的相关性。其中临床测量是因变量(一次一个)，MRI测量解释变量。
采用随机截距混合效应回归模型，以组间指标为主要协变量，评估患者组间、患者与对照组之间视神经指标(视力、平均RNFL和GCIPL厚度、整个视神经和各节段的平均MTR)的差异。采用多重混合效应回归评估各组患者和对照组之间视神经指标差异与临床指标之间的相关性。这些模型使我们能够进行分析，考虑到每对眼睛对应的观察是相关的，属于同一个主题。
2.识别区分疾病的成像标记物
为了识别MRI和OCT变量区分疾病，在任何疾病组对之间显示显著差异的变量被输入正向逐步逻辑回归模型。首先，我们进行单变量逻辑回归分析，以患者组为因变量，MRI测量为协变量，每次一个。对于视神经测量，使用2只眼睛之间的平均值。为了选择最佳的预测因子集，每个成像测量被单独添加到已经根据年龄、性别和升级调整的模型中。如果这些成像测量一次有一个显著性，则保留到下一阶段，按顺序添加到基本模型中，如果显著性则保留。这种增加的顺序是由测量的准确性决定的。如果两个变量各自具有相同的精度，则优先选择具有最低贝叶斯信息准则的变量。从所有模型中，我们获得了一种疾病与另一种疾病的OR(即RRMS vs AQP4-NMOSD, RRMS vs MOGAD, AQP4-NMOSD vs MOGAD)，准确性和曲线下面积(AUC)接受者工作特征曲线。
在每一组中，对于每个影像学预测因子，计算出预测结果(如RRMS vs AQP4-NMOSD或MOGAD诊断)的最佳截断值(即与最高准确性相关的值)。
所有的分析都根据年龄、性别和扫描仪的升级进行了校正。其他潜在的混杂因素，如疾病持续时间、脑或颈髓病变的存在、脑和脊髓的萎缩程度以及视神经炎的数量，也酌情予以考虑。
使用Stata 15.1软件(Stata Corporation, College Station, TX, USA)进行分析。考虑统计学意义时p值<0.01。
数据可用性
未在本文中公布的匿名数据将在任何合格调查人员的要求下提供。
标准方案批准、注册和患者同意
所有参与者均获得书面知情同意。这项研究得到了伦敦布卢姆斯伯里国家研究伦理服务委员会的批准，并遵守了2018年数据保护法。
结果
参与者的特征
研究共纳入91例患者(31例RRMS, 30例AQP4-NMOSD和30例MOGAD)和34例健康对照组(患者流程图见图3，links.lww.com/WNL/C402)．30例(100%)AQP4-NMOSD患者和25例(83%)MOGAD患者使用活cba进行测试，而其余患者使用固定测定。AQP4-NMOSD患者EDSS评分最高，高对比度和低对比度视力最差，而MOGAD患者年龄最小，病程最短p< 0.001)。87%的AQP4-NMOSD患者和67%的MOGAD患者报告了疾病的复发过程。两种抗体介导疾病最常见的临床表现为视神经炎和横切性脊髓炎(表1)．有关MOG-Ab测试时间的详情载于表2 (links.lww.com/WNL/C402)．
三种疾病脑、颈髓、视神经MRI和OCT测量的差异
疾病之间的区别总结在表2．在100%的RRMS患者、83%的AQP4-NMOSD患者和27%的MOGAD患者中检测到脑白质病变。RRMS中病变的平均数量和体积高于AQP4-NMOSD (p< 0.001)和MOGAD (p< 0.001和p= 0.007)。AQP4-NMOSD与MOGAD在脑损伤数量或体积上无差异(图1)．在RRMS中，至少有一个颈髓病变(55%)比AQP4-NMOSD(40%)和MOGAD(4%)更常见(p< 0.001)。
箱线图显示，与AQP4-NMOSD和MOGAD患者以及健康对照组相比，RRMS患者的病变数量和体积更小，萎缩程度更高。AQP4-NMOSD =水通道蛋白-4抗体阳性视神经脊髓炎谱系障碍;髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病;RRMS =复发-缓解型多发性硬化。
与健康对照组相比，RRMS患者表现出较低的脑实质分数、白质分数和深灰质分数(p< 0.001,p= 0.009，和p分别< 0.001)，脑实质分数和深灰质分数均低于AQP4-NMOSD (p= 0.005和p分别= 0.001)，深灰质分数低于MOGAD (p< 0.001)。MOGAD患者与健康对照组和AQP4-NMOSD患者无差异。
在73%的MS患者，4%的AQP4-NMOSD患者和3%的MOGAD患者中检测到皮质病变。与AQP4-NMOSD(1例患者仅有1个皮质病变)和MOGAD(1例患者仅有1个皮质病变)相比，RRMS中皮质病变数量更高(共74:40个皮层病变和34个皮质内病变，中位数为2个)(图2)．
在上图中，PSIR成像显示RRMS、AQP4-NMOSD和MOGAD中病变仅位于皮层(皮质内，红色箭头)或皮层内和邻近的并置白质(白色皮质，蓝色箭头)。在RRMS患者中检测到皮质内和白质皮质病变(A)，而在1例AQP4-NMOSD患者中检测到1例白质皮质病变(B)和1例MOGAD患者中检测到1例皮质内病变(C)。下图为RRMS和AQP4-NMOSD中具有(红色箭头)或不具有(蓝色箭头)CVS的深部白质病变的T2和相应的SWI。在RRMS患者中，暗静脉位于病变中央(D)，而AQP4-NMOSD患者的三个病变中没有暗静脉(E)。AQP4-NMOSD =水通道蛋白-4抗体阳性的视神经脊髓炎谱系障碍;髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病;RRMS =复发-缓解型多发性硬化。
在100%的RRMS患者、70%的AQP4-NMOSD患者和17%的MOGAD患者中，SWI白质病变内的CVS被观察到。RRMS中带有CVS的病变比例(84%)高于AQP4-NMOSD(33%)，但AQP4-NMOSD和MOGAD之间没有差异(图2及3)．
散点图显示了3种疾病(橙色= RRMS，绿色= AQP4-NMOSD，蓝色= MOGAD)中每个患者带有CVS的病变的比例(占病变总数)。没有脑部病变的患者不显示。8例MOGAD患者中有2例被排除在评级之外(1例SWI质量差，1例广泛的、融合的PD/T2异常)。注:100%表示所有评估的病变均显示CVS。髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病;RRMS =复发-缓解型多发性硬化。
RRMS和AQP4-NMOSD患者的颈髓CSA均小于健康对照组(p= 0.001，p= 0.003)，而MOGAD患者未表现出颈髓萎缩。AQP4-NMOSD患者的分数各向异性(FA)低于健康对照组(回归系数[RC]:−0.043,95% CI:−0.71至−0.014，p= 0.003)。在RRMS和MOGAD与健康对照之间以及3种疾病之间没有发现差异。
所有患者组的RNFL厚度均低于健康对照组，2种抗体介导疾病的GCIPL也低于健康对照组(均低于对照组)p< 0.01)(图4，links.lww.com/WNL/C402)．与RRMS相比，AQP4-NMOSD中GCIPL厚度较低(p= 0.007)，而MOGAD组RNFL厚度较低(p= 0.009)。AQP4-NMOSD和MOGAD患者的整个视神经和眶内段的平均MTR均低于RRMS和健康对照组(均低于对照组)p< 0.01)。与RRMS和健康对照组相比，MOGAD显示颅内段MTR较低。两种抗体介导疾病OCT和视神经MTR指数无差异。
临床措施与影像学措施之间的联系
在RRMS中，较差的9-HPT z评分与较低的脑白质分数相关(RC: 0.07, 95% CI: 0.02至0.15，p= 0.005)和较低的CSA (RC: 0.04, 95% CI: 0.01 ~ 0.07，p= 0.007)，较差的高对比度VA与RNFL厚度降低相关(RC:−0.01,95% CI:−0.02至−0.004，p= 0.001)。在AQP4-NMOSD中，较差的EDSS评分和TWT z评分与较低的脊髓CSA相关(RC:−0.08,95% CI:−0.14至−0.03，p= 0.006;RC: 0.24, 95% CI: 0.13 ~ 0.34，p(RC: 11.74, 95% CI: 6.19 ~ 17.28)， 9-HPT更差，振动功能更强。p< 0.001;RC:−72.31,95% CI:−102.48 ~−42.15，p分别< 0.001)。较差的高对比度VA与整个视神经和眶内段平均MTR较低相关(RC:−0.07,95% CI:−0.10至−0.03，p< 0.001;RC:−0,04,95% CI:−0.07 ~−0.02，p= 0.002)。
在MOGAD中，较差的高对比度VA与RNFL厚度减少相关(RC:−0.004,95% CI:−0.07至−0.001，p= 0.003)，降低GCIPL厚度(RC:−0.006,CI:−0.009至−0.002，p= 0.002)，整个视神经和眶内段的平均MTR较低(RC:−0.03,95% CI:−0.05至−0.01，p= 0.001;RC:−0,03,95% CI:−0.04 ~−0.01，p分别< 0.001)。
MRI和OCT对三种疾病的鉴别
RRMS vs AQP4-NMOSD
带CVS的病变比例是区分RRMS与AQP4-NMOSD最准确的指标(OR: 1.09, 95% CI: 1.05-1.14，准确度:91%，特异性:88%，敏感性:93%，AUC: 0.93，p< 0.001)。这意味着，CVS病变比例每增加一个百分比单位，RRMS而不是AQP4-NMOSD的风险增加9%。预测RRMS的最佳临界值是CVS为54%的病变比例。
第二准确的鉴别指标是皮质病变数量(OR: 32.52, 95% CI: 3.52 ~ 300.03，准确度:84%，特异性:90%，敏感性:77%，AUC: 0.91，p= 0.002)，其次为脑白质病变数(OR: 1.07, 95% CI: 1.03-1.11，准确度:78%，特异性:84%，敏感性:73%，AUC: 0.85，p深灰质分数(OR: 0.48, 95% CI: 0.30-0.78，准确度:76%，特异性:79%，敏感性:73%，AUC: 0.80，p= 0.003)。预测RRMS的最佳截断值是皮质病变数量为1，脑白质病变数量为11。
最后2个显著鉴别指标为脑实质分数(OR: 0.48, 95% CI: 0.28-0.83，准确度:66%，特异性:72%，敏感性:60%，AUC: 0.76，p= 0.008)和视神经MTR (OR: 1.32, 95% CI: 1.04-1.68，准确度:66%，特异性:60%，敏感性:71%，AUC: 0.73，p= 0.023)。在一个多变量模型中，更高比例的病变与CVS、更高数量的皮质病变和更高的整个视神经平均MTR的组合，在诊断RRMS而不是AQP4-NMOSD方面获得了最高的准确性(准确性:95%，特异性:92%，敏感性:97%，AUC: 0.97，p< 0.001) (表3)．
RRMS vs MOGAD
脑白质病变数量是预测RRMS最准确的MRI指标，而不是MOGAD (OR: 1.89, 95% CI: 1.20-2.99，准确度:94%，特异性:94%，敏感性:93%，AUC: 0.99，p= 0.006)。这意味着病变数量每增加一个单位，RRMS比MOGAD的风险增加89%。预测RRMS的最佳截断值是白质病变数为5。
与MOGAD相比，与RRMS风险更高相关的其他单独指标是皮质病变数量更多(OR: 24.68, 95% CI: 2.82-215.65，准确度:84%，特异性:97%，敏感性:71%，AUC: 0.87，p= 0.004)， RNFL厚度较高(OR: 1.06, 95% CI: 1.02-1.12，准确度:80%，特异性:79%，敏感性:81%，AUC: 0.83，p= 0.009)，较低的深灰质分数(OR: 0.24, 95% CI: 0.10-0.56，准确度:79%，特异性:71%，敏感性:83%，AUC: 0.89，p(OR: 80.01, 95% CI: 4.03-1,591.84，准确度:79%，特异性:56%，敏感性:90%，AUC: 0.86，p= 0.004)。较高数量的皮质病变和较高RNFL厚度的组合在预测RRMS而不是MOGAD的诊断方面获得了最高的准确性(准确性:84%，特异性:92%，敏感性:77%，AUC: 0.94，p< 0.001) (表4)．
AQP4-NMOSD vs MOGAD
至少有一个颈髓病变是唯一的MRI测量，其比MOGAD更能预测AQP4-NMOSD (OR: 30.36, 95% CI: 2.15-427.88，准确度:71%，特异性:65%，敏感性:76%，AUC: 0.68，p< 0.001)。
本研究提供了II类证据，选择常规和先进的脑、脊髓和视神经MRI和OCT标记将成年RRMS患者与APQ4-NMOSD和MOGAD区分开来。
讨论
在这项工作中，我们确定了使用不同成像方式的非急性RRMS、AQP4-NMOSD和MOGAD患者组在大脑、颈髓和视神经受累方面的差异。主要发现如下:(1)脑皮层和白质病变的数量始终能将RRMS与2种抗体介导的疾病区分开来，而CVS能最好地区分RRMS和AQP4-NMOSD;(2)视神经MTR增加了RRMS与AQP4-NMOSD鉴别的准确性，而RNFL厚度可区分RRMS与MOGAD;(3) AQP4-NMOSD和MOGAD的相同点多于不同点，唯一的影像学标志是至少存在1个颈髓病变。我们的发现在临床实践中可能特别有用，可以支持临床诊断，并在抗体检测不可用或次优或怀疑血清学检测结果为假阴性/阳性时排除抗体介导的疾病。
预测RRMS而不是AQP4-NMOSD的最准确的MRI测量是带有CVS的病变比例(84% vs 33%)，扩展了我们之前的发现21到更广泛的NMOSD。值得注意的是，MOGAD患者78%的病变中检测到CVS，这是AQP4-NMOSD患者的两倍，但它不能区分AQP4-NMOSD和MOGAD;这些发现扩展了之前在少量患者中使用临床MRI扫描的初步研究结果。22病理研究表明，MOGAD脱髓鞘斑块可能出现在多个小血管周围，44而在NMOSD中，脱髓鞘是继发于星形细胞损伤，可能阻塞静脉，从而使其在MRI上无法检测到。45
在将RRMS与MOGAD区分开来的MRI标记物中，准确度最高的是脑白质病变的数量，这也是区分RRMS与AQP4-NMOSD的第三个最准确的测量方法。在我们的研究中，在少数MOGAD患者(27%)中发现了脑MRI病变，这可以由两个主要因素解释。首先，相当一部分(87%)MOGAD患者表现出视神经炎和脊髓炎的症状，而不是ADEM或局灶性皮质脑炎。其次，MOGAD在急性期以外的脑部病变完全消失是很常见的，46降低在病情稳定的患者中发现病变的几率。因此，我们的研究结果表明，在一名疑似炎症性脱髓鞘疾病的患者中，大量的脑白质病变指向MS的诊断，而不是MOGAD和AQP4-NMOSD。由于脑损伤患者数量较少，我们没有观察病变分布的差异。需要在更大的队列中进行进一步的研究，以评估不同的病变位置和形状是否有助于进一步区分疾病。
皮质病变数量是诊断RRMS而不是AQP4-NMOSD或MOGAD的第二大最准确的MRI标记物。虽然皮质脱髓鞘是MS的典型，但在最近修订的MS诊断标准中已经引入了皮质病变的存在，1它们在NMOSD中很少被检测到。19我们将这些研究扩展到MOGAD患者，证明皮质病变在非急性患者中未见。这与一项神经病理学研究不一致，该研究显示MOGAD的髓下脱髓鞘伴皮质受累，与多发性硬化症相似。44这种差异可能是由于MRI检测体内皮层病变的能力有限，而最丰富的髓下脱髓鞘仍未被识别，47和/或研究中患者的不同特征。在我们的队列中，患者有成人发病的MOGAD，主要表现为nmosd样表型，而不是ADEM，并且没有人表现为局灶性皮质脑炎。44
有趣的是，我们证明视神经MTR越高，CVS和皮层病变在鉴别RRMS与AQP4-NMOSD时的准确性就越高，而RNFL厚度越大，在单独或合并皮层病变时鉴别RRMS与MOGAD时的准确性就越高。值得注意的是，这项研究评估了视神经测量在患者水平上的鉴别作用，而此前大多数比较OCT和MRI测量灵敏度的研究主要集中在患有和没有视神经炎的眼睛之间的差异。30.这可能低估了这三种疾病发生亚临床视神经受累的影响。48
我们发现MTR可能是一种特别合适的非传统MRI技术，用于检测NMOSD和RRMS之间的差异，使用创新的ROI方法作为预处理，从而减少扫描期间眼球运动引入的潜在偏差。然而，这项技术仍然很复杂，在开发临床应用之前，验证是至关重要的。除了非常规MRI之外，我们的结果进一步支持OCT的作用，OCT在临床中很容易获得，可以客观地展示三种疾病非急性期视神经受累性的不同模式。
我们发现这两种抗体介导的疾病在影像学特征上相似大于不同，唯一的区分标志是至少存在1个颈髓病变。这与预期相符，反映了脊髓在3种疾病中的不同受累情况。15相比之下，没有常规的脊髓成像测量有助于疾病之间的区分，尽管显示不同的损伤模式。需要进一步研究不同脊髓节段，包括胸腰椎/圆锥区矢状和轴向序列，以准确量化3种疾病中脊髓损伤的总体程度。
与颈髓高级MRI标记物不同，脑萎缩有助于以中等精度区分疾病，这与之前的一项研究一致，该研究报道了灰质测量在使用自动分类算法区分MS和NMO中的作用49并强调在临床实践中实施萎缩测量转化方法的必要性，因为它们可能有助于区分MS及其模仿物。50
最后，尽管在RRMS和AQP4-NMOSD中，脑、脊髓和视神经成像测量与残疾相关，但在MOGAD中，我们仅在考虑视神经测量时发现了相关性。这可能是因为我们使用的结果测量在MOGAD中可能不够敏感，不能反映患者的残疾。需要更多针对MOGAD的疾病特异性结果测量，对不同的残疾敏感。
本研究有一定的局限性。首先，在疾病发作时缺乏可用的扫描，不允许我们探索成像标记物在发病时区分疾病的能力。虽然我们调整了疾病持续时间的统计分析，但我们研究的是非急性患者，而不是疾病表现。需要进一步的研究来评估这些成像参数是否有助于在发病时区分患者。
其次，一些鉴别特征已经包含在疾病的诊断标准中(即，MS的皮质病变和NMOSD的视神经和颈髓受累)。1，33我们还没有确定AQP-NMOSD患者和MOGAD患者之间的脑特征。尽管如此，我们确实发现了额外的标记物来区分MS与2种ab介导的疾病(CVS、萎缩和视神经测量)，这应该被用作诊断标准的一部分。未来的研究可能会研究这些成像标记物对多发性硬化诊断的附加价值，同时考虑临床和人口统计学变量。
第三，该研究的横断面设计不允许我们调查疾病是否在MRI变化方面随时间的不同。纵向分析可以识别炎症和神经退行性变的不同模式，从而更好地分离这些疾病并预测每种脱髓鞘疾病的病程。
综上所述，皮质病变、CVS和视神经标记物变化的组合在区分RRMS与APQ4-NMOSD和MOGAD时具有较高的准确性。当，特别是在急性期以外，血清学检测不可用或不明确，或怀疑血清学结果为假阴性时，这些标记物可用于支持鉴别诊断。
研究资金
该研究由英国MS学会(批准号:No。：917-09) and the National Institute for Health and Care Re- search (RP-2017-08-ST2-004).
信息披露
R. Cortese于2019年获得MAGNIMS-ECTRIMS奖学金。F.普拉多斯·卡拉斯科是大脑研究员的非临床担保人。C. Tur目前由La Caixa青年领袖奖学金资助。产生这些结果的项目得到了la Caixa基金会(ID 100010434)的资助。奖学金代码为LCF/BQ/PI20/11760008。她还获得了由默克基金会颁发的2021年默克多发性硬化症研究奖。2015年，她获得了ECTRIMS博士后研究奖学金，并获得了英国MS协会的资助。她还获得了罗氏和诺华的荣誉奖金。答:比安奇没有什么可透露的。W. Brownlee曾参与Biogen, Celgene, Merck Serono, Mylan, Novartis, Sanofi和Roche的顾问委员会和/或获得演讲者荣誉。 F. De Angelis and I. De La Paz have nothing to disclose. F. Grussu is currently supported by PREdICT, a study at the Vall d’Hebron Institute of Oncology in Barcelona funded by AstraZeneca. L. Haider was awarded a MAGNIMS-ECTRIMS fellowship in 2019. A. Jacob has nothing to disclose. B. Kanber is supported by the National Institute for Health Research Biomedical Research Centre at University College London Hospitals NHS Foundation Trust and University College London. L. Magnollay has nothing to disclose. R. Nicholas has carried out advisory boards for Biogen, Roche, and Novartis. He is supported by the NIHR Biomedical Research Centre initiative at Imperial College. He has received research funding from UK and National MS societies and PDUK. A. Trip is supported by the NIHR Biomedical Research Centre initiative at UCLH and received honoraria from Biogen, Merck Serono, Novartis, Roche, and Teva for educational activities and advisory boards. M. Yiannakas has nothing to disclose. Ahmed T. Toosy has received speaker honoraria from Biomedia, Sereno Symposia International Foundation, and Bayer and meeting expenses from Biogen Idec and Novartis. He was the UK PI for 2 clinical trials sponsored by MedDay. Yael Hacohen has nothing to disclose. F. Barkhof is supported by the NIHR Biomedical Research Centre initiative at UCLH; he serves on the editorial boards of脑，欧洲放射学，神经病学杂志，神经外科与精神病学，神经病学，多发性硬化症首页,神经放射学担任拜耳先灵制药、赛诺菲-安万特、Biogen Idec、梯瓦制药、健赞、默克雪兰诺、诺华、罗氏、Synthon、Jansen Research和灵贝克的顾问。O. Ciccarelli获得了来自UCLH NIHR生物医学研究中心、英国和国家MS协会以及Rosetrees信托基金的研究资助;她是首页；她是诺华公司和默克公司的顾问。去首页Neurology.org/N全面披露。
附录的作者
脚注
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文章处理费由伦敦大学学院资助。
提交并经外部同行评审。处理编辑是医学博士伊丽莎白·西尔伯曼。
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- 收到了2022年1月18日。
- 最终接受2022年9月9日。
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