文摘
背景和目标各种资源存在治疗轻度认知障碍(MCI)或痴呆分别作为终端事件或只关注与MCI向痴呆1路的路径不考虑异构转换。对降级的轨迹从MCI正常认知(NC)或postreversion near-NC和模式,指从MCI患者的认知轨迹逆转数控。我们的目标是(1)定量预测MCI的双向转换(降级和进展),(2)探讨未来认知模式为postreversion轨迹,和(3)估计人口特征的影响,APOE、认知、日常活动能力、抑郁和神经精神症状在过渡概率。
方法我们建造了一个回顾性队列通过回顾MCI诊断患者在研究入口和至少2后续访问2005年6月至2021年2月。定义数控或near-NC和MCI瞬态状态作为吸收和痴呆状态,我们使用连续时间多态马尔可夫模型来估计瞬时状态之间的跃迁强度概率从一个状态转换到另一个在任何给定的时间在随访期间,和风险比率reversion-related变量。
结果24220观察6651名参与者中,有2729个痴呆和1785归复权的转换。至于postreversion,有630年和73年转型发展为MCI和痴呆,分别。过渡postreversion发展为MCI强度为0.317(2.48倍大于MCI进展或降级)。postreversion参与者,发展到痴呆的概率每年增加了2%。参与者进行再次MCI可能扭转(概率40% 15年)。年龄、独立程度,APOE、认知、日常活动能力、抑郁和神经精神症状是双向转换的重要预测因子。
讨论双向转换的本质在多维MCI研究中不容忽视。我们发现postreversion参与者保持在发展为MCI或痴呆的风险增加长期和阵发性的归复权。我们的发现为未来的研究可以作为一个有价值的参考,使卫生保健专业人员更好地发展积极的管理计划和有针对性的干预措施。
术语表
- ADC=
- 阿尔茨海默病中心;
- aMCI=
- 遗忘MCI;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- CDR=
- 临床痴呆评定;
- 常见问题解答=
- 功能活动调查问卷;
- GDS-15=
- 15个老年抑郁量表;
- 人力资源=
- 风险比;
- 位差=
- 四分位范围;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- NACC=
- 国家老年痴呆症的协调中心;
- naMCI=
- nonamnestic MCI;
- 数控=
- 认知正常;
- NPI-Q=
- 神经精神病学的库存调查问卷
世界人口的快速老龄化,老年痴呆症构成巨大的心理和社会负担。痴呆是一个动态的、长期的自然进化过程强调不同的州在其进化的轨迹。轻度认知障碍(MCI),通常被认为是一种认知正常(NC)和痴呆之间的中间状态,是相当大的公共卫生利益由于其瞬态性质和异构转换可能持久,恶化,甚至扭转回数控。1
各种资源存在治疗痴呆MCI或单独作为终端事件或只关注与MCI向痴呆1路的路径不考虑异构转换。2,3可用纵向研究报告估计高度异构数控老年人MCI的降级,从2.1%到53%不等。4,5专门治疗MCI作为未来不可避免的前奏MCI的痴呆可能导致一种不平衡的评估。6一组相关的潜在变量与MCI数控一直在探索,回归7以及教育和其他指标的影响认知储备的回归估计。8然而,一个突出的问题是是否应该被认为是良性的实体与MCI回归数控的机会高,高的恶性实体发展为痴呆的风险,或两者兼而有之。9大多数的研究提供了简单的频率,只有少数研究专门调查回复。上有一个缺乏文学降级的进化轨迹,更不用说postreversion模式。10在这种背景下,postreversion指认知轨迹数控MCI患者逆转的。进一步的长期结果postreversion在很大程度上仍没有解决。事实上,目前尚不清楚多久降级或进展发生在MCI诊断和逆转了数控的病人是否能长期保持这种状态或显示发展为痴呆的速度如果进行了足够的时间。调查这些问题的理想需要有大量的样本合格评估和再跟进。在这方面,进一步精确测量进化的轨迹,从临床研究和公共卫生的调查是至关重要的早期检测和预防干预痴呆的风险。
本研究的研究问题如下:(1)的双向转换如何MCI(降级和发展)是定量预测吗?(2)未来认知轨迹模式强调postreversion什么?和(3)协变量的选择影响过渡概率MCI的自然历史吗?为了解决这些问题,我们使用了一个多态马尔可夫模型来估计MCI的命运,探索postreversion的进化。
方法
样品
数据分析了本研究的一部分国家老年痴呆症协调中心统一数据集(NACC) (naccdata.org)。阿尔茨海默病中心(adc)每年招收和遵循病人标准化协议,提供集中的数据通过NACC研究。11我们建造了一个回顾性队列通过回顾MCI诊断患者在研究进入2005年6月至2021年2月。患者如果他们包含(1)诊断为MCI在基线和(2)在研究期间观察到至少2次,直到他们被诊断出痴呆症或直到2021年2月,哪个是第一位的。我们排除了观测痴呆诊断后呈现的数据兼容后续多态马尔可夫模型。12
标准协议的审批、登记和病人同意
书面知情同意了所有的参与者和他们的研究合作伙伴。机构审查委员会批准的这项研究是华盛顿大学的。
措施
认知状态
认知状态是由多学科重新协议和共识组织大约每年在后续的跟进,根据神经心理表现,神经系统检查,医疗记录,并被归类为以下状态:数控,受损但不是MCI, MCI或痴呆。所有adc遵循指导方针提出由一个专家小组,由医生和MCI诊断神经心理学家。13具体来说,广告和其他类型的痴呆的标准标准被用来决定是否一个参与者数控或痴呆,如果不是,确定参与者会见了MCI的核心临床标准。参与者符合被诊断为MCI的标准,而那些没有收到诊断受损但不是MCI。根据临床判断和认知测试成绩,认知状态的研究进一步分层进入遗忘MCI (aMCI)和nonamnestic MCI (naMCI)随后的比较分析,前者指记忆障碍在一个或多个域,后者指的是语言障碍,注意力、执行功能、视觉空间的能力。我们无法准确区分数控和受损但不是MCI由于不一致在adc使用后者的术语。某些adc经常使用术语,而其他人根本不使用它。11雨云情节eFigure 1(补充材料,http://links.lww.com/WNL/C425)显示这四个认知状态的临床评估,包括许多细微精神状态检查(MMSE),临床痴呆评定(CDR),功能活动问卷(FAQ), 15个老年抑郁量表(GDS),和神经精神库存调查问卷(NPI-Q)。子面板(a - c)与基线MCI诊断描述参与者,aMCI和naMCI分别。我们观察到的认知模式的图中显示数控和受损但不是MCI相似。因此,这两个认知状态都汇集到一个< MCI状态代表没有任何损伤或损害低于阈值应用于本研究MCI标准。14同时,我们做了敏感性分析,以评估池的健壮性,添加2场景受损但不是MCI要么是作为一个独立的瞬态或排除。
预测
人口特征包括性别(男/女)、年龄(年),受教育程度(年)、婚姻状况(已婚或单身),生活情况(独居/生活与他人),独立水平(能独立生活需要一些援助与复杂的活动/要求/援助与基本活动/完全依赖),偏手性(左/右撇子/ ambidextrous),身体质量指数(BMI)、矫正视力(正常/异常),并纠正听力(正常/异常)。遗传信息包括APOEε4等位基因状态(出现至少1 /ε4等位基因)。使用MMSE和CDR认知功能评估。日常活动能力是衡量使用常见问题解答。GDS和NPI-Q担任全球措施的抑郁和神经精神症状,分别。
统计分析
多态模型是一个连续时间的随机过程模型,参与者可能会经历有限的临床随访中。疾病的模型提供了一个全面的视图过程和促进潜在因素分析和长期预测。15time-homogeneous马尔可夫链,假设一个马尔可夫过程过渡强度不变,独立但依赖与主体相关的变量。16模型允许跃迁概率随时间而率保持不变。
在这项研究中,多态马尔可夫模型考虑参与者的瞬态和双向性质的认知状况进行了认知的测量在每个访问。图1一个在这项研究中,介绍了典型的过渡样本说明疾病降级或发展参与者的不同模式。我们认为认知状态(包括< MCI、MCI、痴呆)状态空间和治疗时间在研究参与者访问的(时间)的时间尺度转换的马尔可夫链从一个状态到另一个地方。图1 b指定与圆圈代表国家结构、认知状态和箭头指示可能的状态之间的转换。< MCI和MCI被定义为瞬时状态和痴呆吸收状态。跃迁强度问ij反映了过渡的整体速度,瞬间从状态过渡的风险我来j。例如,问MCI→痴呆可以解释为瞬时从MCI过渡到老年痴呆症的风险。基于底层3-state模型,相应的过渡强度矩阵问表达如下:
(一)可能的转型路径3选择参与者。我们截痴呆的诊断后观察。满圆表示实际的观察。实线是一个可能的迁移路径在随访期间。可能的过渡路径被随机选择的基础上观察到的状态。(B)模式的马尔可夫模型在本研究中指定。图中的箭头指定这些状态之间的转换。每个转换参数问表明过渡强度;也就是说,问ij被解释为一个瞬时从状态过渡的风险我来j。MCI =轻度认知障碍;< MCI =没有任何损伤或损害低于MCI标准阈值;MMSE =细微精神状态检查。
在这里,转移概率描述的可能性在给定的时间之间的过渡状态。额外的与主体相关的变量可以通过引入回归组件合并到强度矩阵问,如人口学特征和功能评估。平均逗留时间是指剩下的平均居住时间在瞬态过渡到下一个状态。我们跑单变量马尔科夫模型为每一个潜在的因素被认为是在这个研究。多个多元构建马尔可夫模型,它只包含变量显著的单变量分析(α= 0.10)。我们控制了潜在的混杂因素通过设置在三个不同方面,和细节为每个模型被描述为−2对数似然比,Akaike信息标准、风险比率(小时),独联体和相应的95%。模型1是通过第一构造多变量分析,其中包括人口特征和没有考虑到遗传信息和临床评估。第二个分析人口特征和有限APOE基因型,但没有考虑临床评估和用于构建模型2。第三,我们添加了人口学特征和临床评估APOE基因型,模型3。我们还包括同一变量进入模型3在我们评估的可靠性灵敏度分析协变量的影响。此外,我们模拟跨州患病率的变化和评估模型基于观察和模拟患病率的比较。
描述性统计是用来描述人口特征和临床评估中位数、四分位范围(差)和频率比例。二甲基砜包17被用来制定多态马尔可夫模型和小鼠包吗18用于多个归责程序缺失数据的基础上,现有的变量,使用一个完全有条件的规范方法来代替每一个失踪的观察在R R代码用于数据分析可以从作者Y.Q.请求吗
数据可用性
匿名数据没有公布在本文将会被要求提供任何合格的调查员。
结果
MCI的双向转换
数据从6651名参与者在这一节中包括24220名观察与MCI诊断研究。共有3192个观察数控和1190的观察受损但不是MCI都合并到< MCI。4年的中值(差2,6年)随访,总随访时间范围从0.364到14.784年,高达15后续访问。在近15年的随访期间,我们发现了2729(19.13%)从MCI过渡到痴呆,1785(12.51%)从MCI过渡到< MCI, 9755(68.36%)剩下的MCI的状态。至于postreversion,我们观察了630(19.09%)从< MCI MCI, 73(2.21%)从< MCI痴呆,剩余2597(78.70%)在< MCI的状态。所有参与者提出的基线特征eTable 1(补充材料,http://links.lww.com/WNL/C425)。
强度从MCI过渡到痴呆大约是0.128,一样的降级MCI数控。postreversion的转型发展为MCI强度为2.48倍高于降级MCI数控和遗忘型MCI向痴呆进展的担忧。转移概率曲线图2存在多个可能的状态转换和相应的概率在15年。图2中,得了对应于不同的场景,受损但不是MCI被排除在外,与数控合并成一个< MCI状态,或作为一个独立的瞬态。估计合并数控和受损但不是MCI图2一个,剩下的在同一个州的概率高于3年内过渡到后续状态< MCI和MCI(绿色和紫色线,分别)。回归15年来波动的概率在10% - -20%(蓝线)。进展为postreversion MCI的概率随着时间的增加,在第五年达到峰值44.75%,随时间之后(橙色线)。年度发展为痴呆的可能性增加,符合概率的斜率与MCI向痴呆(棕色和红色线,分别)。对于排斥的估计场景图2 b状态之间的转移概率的总体趋势是通常类似于合并场景。毫不奇怪,降级遗忘型MCI向数控概率低于从MCI < MCI,表明MCI的降级可能部分归因于受损但不是MCI的参与者。在图2 c,高概率从受损但不是MCI过渡到数控再度强调合并方案的合理性和nonignorability回复。
(A)对应的场景,在该场景中,NC和受损但不是MCI合并,(B)对应的场景,在该场景中,受损但不是MCI排除在外,和(C)对应的场景,在该场景中,受损但不是MCI被当作一个独立的瞬态。MCI =轻度认知障碍;数控=正常的认知。
参与者仍在MCI状态大约3.912年(95%置信区间:3.762—-4.067)之前进步痴呆和留在postreversion < MCI状态大约3.157年(95%置信区间:2.882—-3.457)。超过三分之一的时间都花在了< MCI状态,确认待估计的总长度比例的多个州15年图2。只有5%的时间都花在了受损但不是MCI状态,可能相关的高概率过渡到数控。本文主要关注的结果合并场景。表1总结了在三个不同方面建立混杂因素的结果。先进的时代,高等教育水平,结婚了,可怜的独立水平,较低的身体质量指数,APOEε4运营商地位,MMSE得分较低,和更高的CDR, FAQ, GDS, NPI-Q痴呆与MCI发展成绩显著相关。年轻的年龄、低教育水平、高独立性水平,APOEε4非地位,更高的MMSE评分,降低CDR和FAQ分数降级的保护性因素。
我们进一步分层参与者根据基线MCI亚型和构建多元aMCI和naMCI马尔可夫模型,分别;图3显示相应的转移概率曲线超过15年。与我们的预期一致,发展为痴呆的概率较高的参与者比对于naMCI aMCI (图3 c),一个类似的模式发展为痴呆postreversion (图3 f)。与参与者与aMCI相比,那些naMCI的2 - 3倍降级在任何时间(图3一)。细节观察的状态转换,转换概率,总长度,和协变量的影响提供补充材料(eTables 2 - 5,http://links.lww.com/WNL/C425)。
Postreversion轨迹
鉴于潜在的降级MCI NC和near-NC,我们探索未来认知postregression轨迹。一个新的数据集通过考虑5320年成立的观察1175名参与者最初的降级后至少2次;痴呆还是当作一个吸收状态。图4一介绍了估计转换概率曲线/ postreversion 15年。剩余在< MCI状态发生更频繁地比任何过渡(绿线)。发展为MCI的概率将在未来4年内从20.39%上升到32.33%,然后缓慢下降的速度与剩余的< MCI状态postreversion(橙色线)。postreversion参与者进行痴呆的概率(棕色线)每年增加了2%。参与者发展到MCI可能扭转到< MCI再次,概率达到4年,然后每年减少52.21%,剩余的40%以上为整个15年(蓝线)。遗忘型MCI向痴呆进展的概率增加每年的进展速度一致,< MCI痴呆(分别为红色和褐色线)。这些发现证明了降级的不稳定性与MCI向< MCI和进一步恶化的风险。至于postreversion,参与者仍在< MCI状态(3.254年;95%置信区间:2.919—-3.629)超过MCI状态(1.757年;95%置信区间:1.510—-2.045)。图4 b显示了估计的总长度比例停留多个州的15年,postreversion表明超过一半的时间都花在了< MCI的状态。表1介绍了不同的小时和95% CIs postreversion过渡。协变量的多元马尔科夫模型包括年龄、受教育程度、婚姻状况、生活情况,独立的水平,BMI, APOEε4等位基因状态,和MMSE, CDR, FAQ, GDS, NPI-Q分数。高龄,可怜的独立水平,更高的CDR得分增加发展为MCI的风险。可怜的独立程度,APOEε4载体状态、和更低的MMSE和更高的GDS和FAQ分数postreversion发展为痴呆的危险因素。年轻,更高的独立性水平,降低CDR和FAQ分数与MCI的降级< MCI。细节观察的状态转换,转换概率,总长度的待postreversion提供补充材料(eTables 6 - 8,http://links.lww.com/WNL/C425)。
缩写:MCI =轻度认知障碍;< MCI =没有任何损伤或损伤阈值低于MCI标准。
每个状态的观察和模拟流行转换从4多态马尔可夫模型建立在这项研究中所示eFigure 2(补充材料,http://links.lww.com/WNL/C425)。总体而言,我们的模型捕捉流行趋势,虽然高估或低估三州的患病率增加。
讨论
研究量化MCI和未来的双向转换认知轨迹postreversion使用多态马尔可夫模型和一大群24220年和15年的随访观察。我们的初步分析表明,参与者与MCI降级的概率-20%,10%,降级是类似的进展。换句话说,近1 5 MCI患者经历了自发缓解的认知缺陷。参与者与aMCI naMCI更有可能发展为痴呆和反向<分别MCI。此外,我们划定每个转换和参与者与aMCI naMCI逗留时间,还未被报道。我们的探索性研究是很有价值的,因为的轨迹postreversion没有过去进行了广泛的调查。postreversion分析的结果表明,postreversion参与者保持在后续发展为MCI或痴呆的风险增加长期,反复降级的概率为40%。此外,降级可能获得有限的可能性高的参与者受益于不必要的antidementia治疗而剩余的风险潜在的有害后果,overmedication等副作用,歧视和偏见。19因此,回归应该被视为一个因素与平等的潜在或至少应该承认在多维MCI的实现研究。20.
2019年,一个荟萃分析报告整体降级率约为27.57%。5降级率低得多的诊断研究中比在以社区为基础的研究。报道的高异质性降级率在研究设置,可能由不同的研究样本大小、持续时间的随访中,地理区域和其他基于因素。10我们的研究相对更长的随访期间(15年)比大多数以前的研究,可以更全面的评估认知稳定尽管认知轨迹的变化。复发性回归的一个可能的解释是认知往往会随着时间变化而波动。参与者MCI阈值以上,他的下一个访问碰巧在一段相对良好的认知能力,随后可能低于这个阈值。14然而,潜在的神经退行性机制的叠加效应可能导致长期认知恶化。9提出了认知障碍患者naMCI所致血管病理学、精神和营养赤字或者二级nondegenerative伴随医疗疾病,在自然界中,和相关的认知障碍可能消失的开始干预。21缺乏数据的MCI病因杜绝更详细的分析在当前的研究中。由于小样本大小,我们的结论不能外推确定稳定或进展与naMCI所有参与者的认知障碍。然而,在这项研究结果显示,需要以不同的方式对待不同的亚型MCI。
协变量的影响分析,我们观察的已婚身份的一个重要预测MCI进展不符合先前的结果。22尽管spouse-induced社会支持和智力上的刺激可能防止认知能力下降或促进有效的干预措施,压力由婚姻关系质量差引起的,比如照顾者负担,可能导致认知恶化。23单一的个体不会面临这样的压力。作为我们的研究缺乏数据评估婚姻关系质量,我们不能对我们的研究的具体含义进行猜测。
机械的受教育程度与认知功能之间的关系一直是有争议的。我们发现了教育不均匀防止痴呆的风险,说明这些因素之间的关系可能比此前认为的更加微妙。似乎不再教育显示更多的学习兴趣和更倾向于寻求刺激的认知活动在整个的生活。然而,由于受教育程度并不是一个静态事件,它并不一定反映随后的认知努力。24
迄今为止,BMI的角色认知障碍并不理解。一些研究已经证明了一个方向,25间接,逆,26或u型协会27低或高BMI和认知之间的恶化。然而,随着年龄的增长身体成分的变化使BMI粗略衡量老年人的营养状况。感兴趣的,在这项研究中,低体重指数与认知能力下降有关。一个可能的解释是,低体重指数可能是营养不良和并发症的迹象,和食欲调节细微变化可以增强神经退化导致行为改变,如抑郁症。27总的来说,还需要进一步的研究来加深我们的理解的因素与MCI的双向转换有关。
传统Cox比例风险模型是最常用的预测状态之间的转换的风险,但他们只占2状态之间的转换。值得注意的是,痴呆是强调的自然历史复杂动态的一系列状态之间的转换。因此,模型可以估算转换风险在多个州更适合痴呆,如多态马尔可夫模型,量化3或更多的状态之间的转换,并提供更多的信息关于痴呆的动态过程。28多态模型描述底层,而不是观察到痴呆的进展。29日例如,如果一个参与者逆转< MCI MCI一度但被确诊为老年痴呆症在下次访问,但这并不意味着瞬时从< MCI痴呆临床进展。相反,参与者通过MCI之间在某种程度上这些访问。考虑认知障碍的双向性质,多态马尔可夫模型有可能更准确地估计MCI的命运,从而提高我们理解自然历史的MCI和提供统计基础常规筛查和time-targeted干预措施。
这项研究有一些局限性。第一,NACC队列是一个大型多中心病例分析聚集数据从大约30独立ADC参与者,主要是受过良好教育的白人在记忆诊所或self-referrals接受治疗,而不是一个真正的以人群为基础的样本。30.此外,尽管每个ADC收集标准化数据作为年度评估的一部分,不同的机构可能适用不同的包含/排除标准。31日第二,测试集不同训练集不是用来评估模型的有效性。相反,我们优先考虑参数估计,利用所有数据来提高精度,这是常见的做法在文献中。12,29日,32,33第三,潜在影响的协变量混淆或协变量之间的交互和可修改性因素,如生活方式,34没有调查。未来的研究应该探索频繁归复权和认知之间的关系波动使用真实数据和确定这种现象的基本原因。还应该努力确定双向转换和postreversion认知轨迹,实现个性化的动态预测MCI。
这项研究使3场关键贡献。首先,我们发现遗忘型MCI痴呆进展的跃迁强度等于从MCI降级的跃迁强度;即瞬时个体认知改善和恶化的风险与MCI相似。第二,我们发现不同的过渡动态aMCI和naMCI之间,即aMCI naMCI更有可能发展成痴呆和扭转,分别。第三,postreversion参与者保持在发展为MCI或痴呆的风险增加和长期反复降级。总之,转换概率和逗留时间确定在本研究为未来的研究可以作为一个有价值的参考,使卫生保健专业人员更好地理解MCI的自然历史和发展积极的管理计划和有针对性的干预措施。
研究资金
这项研究是由中国国家自然科学基金(国家自然科学基金委)拨款81973154 H.Y.和年轻科学家山西省自然科学基金,中国,格兰特J.C. 201901 d211330第三世,202103021223242
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
NACC数据库是由NIA / NIH U24 AG072122。NACC NIA-funded提供的数据,自抗扰控制器:e AG019610 (Eric ReimanπMD), e AG013846 (Neil KowallπMD), P50 AG008702 (Scott小πMD), P50 AG025688(π艾伦·利维,医学博士),P50 AG047266(π托德Golde,医学博士),e AG010133 (Andrew Saykinπ大多数),P50 AG005146(π玛丽莲·艾伯特博士),P50 AG005134(π布拉德利·海曼(医学博士),P50 AG016574(π罗纳德·彼得森(医学博士),P50 AG005138(π玛丽佐野博士),e AG008051 (Thomas WisniewskiπMD), e AG013854(π罗伯特•瓦萨尔博士),e AG008017(πJeffrey Kaye博士),e AG010161(π大卫·班尼特,MD), P50 AG047366(π维克多·亨德森,医学博士,女士),e AG010129(πCharles DeCarli, MD), P50 AG016573(π弗兰克LaFerla博士),P50 AG005131(π詹姆斯·布鲁尔(医学博士),P50 AG023501(π布鲁斯·米勒,MD), e AG035982(π罗素Swerdlow, MD), e AG028383(π琳达·Eldik博士),e AG053760(π鲍尔森(Henry Paulson),医学博士),e AG010124 (John Trojanowskiπ医学博士),P50 AG005133(π洛佩斯,MD), P50 AG005142(π海伦娜崔博士),e AG012300(π罗杰·罗森博格,MD), e AG049638(π苏珊娜工艺,博士),P50 AG005136(π托马斯·格拉博夫斯基,MD), P50 AG033514(π桑杰就是为了,医学博士,FRCP) P50 AG005681(π约翰莫里斯,MD)和P50 AG047270 (Stephen Strittmatterπ医学博士)。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
提交和外部同行评议。处理编辑安德里亚·施耐德,医学博士。
- 收到了2022年4月5日。
- 接受的最终形式2022年8月26日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。
