文摘
背景和目标阿尔茨海默病(AD)是高度异构,标志着个体差异在临床表现和神经生物学。探索这个,我们使用神经解剖学的规范性建模在皮质厚度指数区域模式的可变性。我们旨在描述个体差异和离群值在AD患者皮质厚度,轻度认知障碍(MCI)患者和控制。此外,我们评估了皮质厚度的异质性和认知功能之间的关系,β-amyloid phosphorylated-tau, ApoE基因型。最后,我们检查是否皮质厚度的异质性是遗忘型MCI向AD转换的预测。
方法皮质厚度测量获得的148个大脑区域对面t1加权磁共振扫描从62年的阿尔茨海默病的神经影像学的网站。广告是由临床和神经心理学检查无并发症出现。参与者与MCI投诉报告内存,和控制认知正常。神经解剖学的规范性模型索引皮质厚度分布使用一个独立的健康参考数据组(n = 33072),使用分层贝叶斯回归预测皮质厚度每地区使用年龄和性别,而调整网站的噪音。Z每区域计算分数,导致Z分数每个参与者大脑地图。的地区Z分数<−1.96被归类为离群值。
结果广告(n = 206)患者的平均12异常区域(满分148分)的成绩),离群值的比例最高(47%),海马旁回。62个地区,超过90%的患者大脑皮层厚度在正常范围内。广告有更多患者异常区域比患有轻度认知障碍(n = 662)或控制(n = 159) (F(1022)= 95.39,p= 2.0×10−16)。他们也彼此不同的比MCI或控件(F(1024)= 209.42,p= 2.2×10−16)。更多的异常区域与严重认知功能有关,脑脊液蛋白质浓度和遗忘型MCI向AD转换的风险增加3年内(风险比为1.028,95%可信区间1.016 - -1.039,p= 1.8×10−16)。
讨论个性化的规范性的地图皮质厚度突出广告的异构影响大脑。区域离群值估计有可能是疾病的标志,可以用来跟踪个人的疾病进展和治疗反应在临床试验中。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADNI=
- 阿尔茨海默病的神经影像学;
- 罗斯福=
- 错误发现率;
- 位差=
- 四分位范围;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- 绿洲=
- 开放获取一系列的成像研究;
- p-tau=
- phosphorylated-tau;
- tOC=
- 离群值总数;
- 加州大学旧金山分校=
- 加州大学旧金山;
- UKB=
- 英国生物库
阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆的最常见原因,表现为进行性恶化在认知功能和独立。1广告光谱包含大量临床和患者之间生理上的差异在临床和研究的标准。2这些差异包括遗传基础的差异,3症状,发病年龄,轨迹和严重程度,4,5生物标志物读数(例如,CSFβ-amyloid [Aβ]水平),6并发症,7而在萎缩模式。8尽管如此,传统统计分析关注集团平均水平。这个基本的统计假设认为广告会影响不同的病人以相似的方式,9描述普通患者。为广告达到精密医学的目的,我们需要超越平均水平,设计统计方法,反映患者的异质性在个体水平。
神经影像显示,患者大脑结构的差异是很常见的广告。10神经影像学方法了解体内的大脑的黄金标准11;具体来说,结构成像的成像主力被描述为神经退化,通常被推荐广告诊断指南。12有鉴于此,越来越多的大型结构神经影像数据集用于痴呆,如阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI),开放获取一系列的成像研究(绿洲)和国家老年痴呆症协调中心和一般人群(例如,英国生物库(UKB)和人类连接体项目)。这些数据集提供图表变异在群体的能力,促进个人的预测。
此外,大型神经影像数据集支持数据驱动方法的发展和应用在广告研究。这表明在患者大脑结构的差异非常常见。8,13此外,他们使疾病亚型的估计神经影像数据,作为一种解决异质性通过分组病人独特的神经生物学和认知特点8,10,13,14和疾病进展。15这种亚型有潜力分层患者组临床决策,如关于治疗策略,服务和治疗根据clinico-radiologic表型,和/或试验登记。16,17
然而,有挑战与neuroimaging-derived亚型的临床翻译有关。10这些包括亚型的有效性,如何相互不同的亚型,和如何在这种疾病稳定的亚型。13,18此外,通过设计,聚类假设每个集群内同质性,使得个体层面的变异,因此限制的代表性样本的异质性。19例如,个体层面的变异在非典型,nonamnestic广告(占三分之一的年青广告),导致挑战诊断和适当的治疗。17可以说,评估广告在个体病人的神经生物学水平将提供一个准确的理解他们的疾病,可能的结果,促进量身定制的治疗策略。然而,尽管以病人为中心的概念,个性化的精密医学对广告是建立,目前的研究是有限的。
神经解剖学的规范的建模是一个新兴的技术,在大脑中捕捉个体层面的变化。这可以提供个人统计推论关于预期规范分销或轨迹。具体地说,这是由建模神经生物学的变量之间的关系(例如,神经影像学特征)和协变量(例如,人口统计变量如年龄和性别)映射百分位数的变异在群体(例如,Z分数)。个体可以位于规范性分布建立他们在多大程度上偏离预期的模式在每个测量,可以生成地图的位置和在多大程度上一个人的大脑不同于常态。20.,21这种技术已经证明是适合个人的大脑结构的变化模式的精确映射多个精神病学和神经发育障碍。20.,22,- - - - - -,24这些发现促使神经解剖学的规范性的第一个应用程序建模广告。2
在这里,我们审查个人的AD患者大脑结构的变化模式使用神经解剖学的规范性建模。使用特征明显,多点,ADNI数据集,我们应用最近实施规范的建模框架,分层贝叶斯回归。这种技术已经被证明能够有效地适应intersite变化,并提供了计算比例,这是有用的在使用大型研究,或较小规模的研究结合在一起,获得跨多个网站联合学习框架。25,- - - - - -,27我们的主要目标是量化空间模式的神经解剖学的异质性在AD患者使用皮质厚度测量,轻度认知障碍(MCI)患者和认知正常控制通过计算偏离规范的范围,然后为每一个大脑区域识别统计离群值。具体来说,我们旨在(1)评估患者个体之间的神经解剖学的变化程度基于重叠或不同的模式的异常值,(2)量化组participant的差异不同,(3)神经解剖学的离群值的数量涉及认知表现和广告生物标志物,和(4)检查离群值的数量是否与随后的疾病遗忘型MCI向AD进展。
方法
参与者
参与者来自2数据集:(1)一个参考的数据集,包括健康的人在人类寿命和(2)临床目标数据集,其中包括广告或MCI患者除了年龄认知正常控制。参考数据集是由结合数据从多个公开来源,健康的人27包括绿洲、青少年大脑认知发展研究和UKB详细eTable 1 (links.lww.com/WNL/C774)。本文中使用的临床数据准备从ADNI获得数据库。28研究纳入标准基线t1加权磁共振成像的可用性,通过质量控制。此外,广告参与者必须符合国家研究所的神经和交际障碍和Stroke-AD和相关疾病协会标准可能的广告,筛选排除家族遗传风险的广告。参与者与MCI报道一个主观记忆问题自动或通过一位告密者或临床医生,和其他参与者没有显著水平的障碍认知领域。
标准协议的审批、登记和病人同意
书面知情同意之前从所有参与者获得实验程序进行。受到一个道德标准委员会批准ADNI研究数据的使用。
MRI收购
临床数据集,t1影像获得在多个网站使用3 t MRI扫描仪。在网上的详细的t1加权磁共振成像协议序列。29日原始扫描的质量评估是加州大学旧金山分校在我们排除标准。扫描被基于技术问题和重大运动工件和临床异常。30.
皮质厚度估计
t1加权扫描参考和ADNI数据集处理使用的混合FreeSurfer版本5和6。皮质厚度值生成使用recon-all横断面的方法。31日这种皮质厚度算法计算顶点之间的平均距离的修正,分析估计灰色/表面白质和灰质/ CSF(软膜的)表面,32生成的每个区域的皮质厚度的Destrieux阿特拉斯地区。33这包括皮质厚度和148个地区每个参与者的皮质厚度值。
FreeSurfer处理的质量控制的参考数据集依赖于自动过滤median-centered绝对欧拉数高于25岁以前的工作。26,27排除异常值基于欧拉数字显示是在大型神经影像学的群组研究中进行可靠的质量控制策略。34,35ADNI,质量控制是基于视觉审查每个皮质区域由加州大学旧金山分校。只扫描,通过这个质量控制。
神经解剖学的规范的建模
分层贝叶斯回归模型是多站点数据生成规范模型训练/地区使用反是年龄和性别。这是基于人口变化的参考数据集(训练数据),自适应地池参数估计跨站点之前通过一个共享的跨站点对回归参数。27这同时占intersite变异和允许网站借的力量从一个另一个在一个完全贝叶斯框架。训练模型的优势大独立的数据集,只有使用ADNI, ADNI由许多网站小样本大小。这将导致不稳定的估计标准发行版,可以强烈地受到异常值或抽样偏差。在这里,只有9的培训/ n = 33000数据集(60网站),估计的模型产生一个稳定的分布在整个寿命。接下来,这些估计都习惯于我们的特定背景下,使用一个适应转移学习方法。27参考规范模型的参数调整到ADNI数据集使用70%的健康对照组每ADNI网站,其中70%被用于给稳定的传输模型参数的估计,鉴于许多ADNI扫描网站的有小样本大小。其余30%的健康对照组MCI和广告被用来评估患者神经解剖学的表现的异质性。这个过程生成的区域和皮质厚度Z分数为每个参与者在临床数据集,相对于参考的规范范围数据集。所有建模步骤执行使用PCNtoolkit(版本0.20)。
统计分析
组皮质厚度差异
皮质厚度组进行了比较t测试在每个地区和纠正为多个比较使用错误发现率(罗斯福)。重要的p值被映射到使用R包ggseg Destrieux地图集。36
离群值的定义和统计
离群值低的皮质厚度被确定为每个区域,定义为Z<−1.96(对应于底部皮质厚度的标准分布的2.5%)。我们仅仅使用异常值的下限阈值我们感兴趣相关的皮质萎缩退化。异常值的存在是总结在148个地区每个参与者给离群值总数(tOC)地区。线性回归测试组的差异意味着皮质厚度Z分数和tOC。此外,使用χ组在每个地区进行了比较2(罗斯福纠正)。汉明距离,二进制阈值之间的定量衡量相似性皮质厚度异常值向量,是用来测量个体之间的不同。中位数之间的汉明距离比较组。探索皮质厚度异常值每组的空间模式,参与者在每组的皮质厚度的比例是一个离群值(即,Z<−1.96)计算每个区域。这使的可视化模式异常区域重叠的程度或者是不同的。这是映射使用通过R包ggseg Destrieux地图集。所有统计分析实现R版本操作。
离群值对认知功能和CSF标记
线性回归调整了年龄、性别、年的教育和临床痴呆评定(笔盒)检查tOC和认知之间的关系综合得分(内存使用ADNI MEM或执行功能使用ADNI EF)。37我们评估诊断组的相互作用的影响在随后的回归。此外,线性回归调整年龄和性别只有检查tOC之间的关系和CSF标记(Aβ和phosphoylated-tau [p-tau])。在这里,我们也评估诊断组的相互作用的影响在随后的回归。地图分层规律的例外MCI和广告组的患者,我们使用总分从细微精神状态检查(MMSE)。
MCI向AD转换分析
3年随访诊断状态数据,从基线扫描,得到从454患有轻度认知障碍。总共有76人在基线与MCI在3年内转化为广告。然后我们使用Cox比例风险回归了生存分析评估是否tOC与遗忘型MCI向AD转换的风险,控制了年龄和性别。我们使用kaplan meier阴谋说明或高或低tOC(分割通过中值)可以导致转换的风险。
数据可用性
统计分析脚本可以在GitHub (github.com/serenaverdi/ADNI_normative-modelling)。神经解剖学的规范性模型生成使用PCNtoolkit软件包(github.com/amarquand/PCNtoolkit)。ADNI数据用于这项研究是公开的,可以请求后ADNI数据共享和出版物委员会指南:adni.loni.usc.edu/data-samples/access-data/
结果
参与者
参考数据集,共n = 33072 t1加权磁共振扫描整理在60网站(这个示例是起亚等详细描述。27在eTable 1和总结,links.lww.com/WNL/C774)。临床ADNI数据集达到1492名参与者被扫描62个网站(表1)。这里70%的控制从临床中删除数据集,并用作校准数据集标准模型适应新的网站。这些控件被随机选择和跨站点分层和性别,以确保所有网站和性别存在适应集。这使得共有1027名参与者在最后的临床数据集。
AD患者皮质厚度小于人与MCI或正常的认知
的意思是皮质厚度参与者团体之间进行比较。年龄和sex-adjusted意味着皮质厚度显著不同组间总体(F(1487)= 137.9,p= 2.0×10−16)。两两比较(图基事后)都显著(p< 0.001),意思是皮质厚度最低广告(平均2.28,标准差0.13,95% CI 0.161−0.124)和最高的控制(平均2.42,标准差为0.11,95%可信区间2.415 - -2.433),MCI在中间(平均2.38,标准差0.12,95% CI 0.054−−0.029) (eFigure 1,links.lww.com/WNL/C774)。区域层次上两两组比较(148 regions-FDR纠正)提供证据皮质厚度的措施在133年平均降低地区广告与控制,111年78年在广告和MCI和地区地区MCI vs控件(eFigure 1,188金宝慱官网下载links.lww.com/WNL/C774)。
接下来,皮质厚度Z分数,源自规范性模型相比,然后参与者团体之间进行比较。通过这种方式,我们可以比较每组的程度不同于单独的引用队列,用于定义规范的模型。比较一致的意思是皮质厚度、年龄和sex-adjustedZ分数不同组间总体(F(1022)= 69.49,p= 2.0×10−16)。两两比较(图基事后)都显著(p≤0.003),Z分数最低的广告(平均−1.27,SD 1.41, 95% CI 1.630−−1.130),控制最高(平均0.07,标准差1.04,95% CI 1.053−0.374),和中间的MCI(平均−0.28,SD 1.17, 95% CI 0.600−−0.180) (eFigure 2,links.lww.com/WNL/C774)。
此外,年龄,sex-adjusted toc不同组间总体(F(1022)= 95.39,p= 2.0×10−16)。两两比较(图基事后)都显著(p≤0.003),toc是最高的广告(平均12,四分位范围(差)28岁,95%可信区间14.38 - -19.88),最低控制(中位数2,差6,95%置信区间2.780 - -18.494),和中间的MCI(平均4位差9,95%置信区间1.56 - -6.18)(eFigure 2 b,links.lww.com/WNL/C774)。
区域层次上两两组比较(148 regions-FDR纠正)显示高数量的异常值79年在皮质厚度地区广告与控制,63年地区广告与MCI和1地区MCI和控制。区域层次上组织异常计数差异最明显的颞顶内和一定程度上的额叶和枕叶区域(图1一个)。
AD患者不太相似的人比与MCI或正常的认知
汉明距离矩阵表示更大的类内不同患者的广告,相对于MCI或控制参与者,谁最相似的空间模式的异常值(图2)。中位数之间的汉明距离显著不同群体整体(F(1024)= 209.42,p= 2.2×10−16)。两两比较(图基事后)都显著(p< 0.001),在广告最高(平均32位差32岁,95%可信区间26.29 - -29.43)和最低控制(IQR 8位数6日,95% CI 24.37−−19.61), MCI在中间(IQR 14位数10日,95% CI 18.52−−14.92)。
广告空间更高比例的患者皮质厚度离群值
每组中定义的异常值的比例在不同区域之间的广告模式,MCI和对照组。这是说明图1 b而在eFigure 3 (links.lww.com/WNL/C774)。故障的比例,见eTable 2;个别异常值的地图,看看。更多的地区和更高比例的患者组异常值的广告,如预期。事实上,广告组的145个地区有超过预期的2.5%的局外人(基于患者Z<−1.96阈值)。左侧海马旁回是最高的地区离群值百分比(47%的广告组)。MCI组,138个地区在MCI组异常值(超过预期的2.5%的集团)。左侧海马旁回是最高的地区离群值百分比(14%的MCI组)。对照组,只有66个地区异常值高于预期的2.5%。左侧枕颞侧沟是最高的地区离群值百分比(6%的控制)。视频1
视频1
每个参与者的个人离群值映射。个性化区域地图的异常值遍历每个参与者的研究。下载补充视频1通过http://dx.doi.org/10.1212/207298_Video_1
异常值与认知功能有关,CSF Aβp-Tau
tOC在整个样本与记忆性能显著相关(β=−0.01,p= 2.2×10−16)和执行功能(β=−0.02,p= 2.2×10−16在一个线性回归模型。检查两个变量之间的关系在一个示例中,我们也一群通过tOC交互模型,这对内存性能(不显著F(849)= 2.28,p= 0.103)和执行功能(F(849)= 2.534,p= 0.07)(图3中,A和B)。低MMSE分数显示不同的空间模式的异常值在MCI和AD患者(图4一)组。然而,MMSE总分和年龄并解释的方差在tOC(调整R2= 0.1793,p= 2.2×10−16)。此外,tOC与Aβ显著相关(β= 0.002,p= 0.022)和p-tau(β= 0.1301,p= 1.04×10−8),它不会受到两组Aβ(F(576)= 0.96,p= 0.38)或p-tau交互(F(576)= 1.362,p= 0.257)(图3中,C和D)。
从线性回归模型拟合线是每个诊断组(a)记忆功能,(B)执行功能,(C) CSFβ-amyloid, phosphoylated-tau (D)。广告=阿尔茨海默病;MCI =轻度认知障碍;tOC =异常值总数。
案例研究表明,在皮质厚度变化并不完全是因为疾病阶段或其他临床因素
探索异常地图的个体差异是否由疾病特征(ApoE基因型和人口等)或疾病阶段,我们检查了设置ApoE基因型的参与者密切匹配状态,年龄,性别,和MMSE得分。图4 b提出了4个人71 - 72岁女性患者广告,杂合的ApoEε4,具有类似MMSE分数,所有人都CSF淀粉样蛋白阳性,没有潜在的并发症。此外,临床印象确认这些人都有轻微的痴呆,进一步确认没有抑郁症状。这些个别患者可能从生物和临床的角度被认为是类似的,但是他们的离群值的模式在皮质厚度显著变量;例如,各种暗示边音的病人(3)和枕叶萎缩病人(1)。
讨论
在这项研究中,我们定义了个人空间模式的皮质厚度异常值,说明广告不会影响不同的人以统一的方式。此外,我们的分析量化和可视化这些个体差异模式的皮质萎缩。整体而言,本研究结果提供的证据(1)异构模式之间的皮质厚度患者广告,(2)关联的皮质厚度异质性与认知能力和CSF Aβp-tau,和(3)皮质厚度异质性的潜在的个性化的标记来预测MCI的生存时间转换阶段诊断的广告。
我们的研究结果补充和提供额外的信息来建立对广告的理解。我们观察到患者高tOC广告,符合的证据皮质萎缩由于广告神经病理学。38此外,我们还观察到显著的关联与皮质萎缩和认知能力差,CSF Aβ下降,增加脑脊液p-tau (图3),这也符合先前的结果。39,40萎缩也一直与遗忘型MCI向AD进展的风险41(图5),与其他生物标记的组合。42重要的是,这些先前的研究检查了相关的常见的皮质atrophy-yet模式相反,我们认为个人皮质厚度的变化模式,而不是评估集团平均水平的关系。这突出了个性化的措施非成象疾病神经解剖学的敏感标记和疾病进展。
tOC有潜力作为一个个体病人度量贫困大脑健康帮助临床决策。事实上,最近采取类似措施作为临床措施,也就是说,病人脑容量/厚度Z分数。然而,这些都是计算使用不同规范的建模技术,43,44基本的规范性对较小的参考样本的人口;限制建模整个大脑,或在特定区域;(即,不占与变化。,网站的影响)。这些研究还没有完全与这些临床结果和认知能力。我们这里的tOC可以提供一个优化的措施,将在精密医学临床应用转化。
当评估区域异质性ADNI样本,我们观察了患者的异常值广告时间等地区海马体和扣带皮层。这些地区已知敏感神经退化的广告45负责临床症状和广告。46然而,除了这些群平均地区差异,我们观察到异常值在一个地区的最高比例小于50%的广告组(图1)。这表明个人空间模式的异常值在广告只有部分重叠的病人;如果萎缩是同质的(假设在集团平均水平),我们可能期望100%的参与者有异常值。
观察到的变化在颞叶萎缩与子类型化的研究是一致的。8,47此外,最近的一项研究使用规范建模估计ADNI群组内的神经解剖学的异质性,这显示了相似的变化在颞区域萎缩。48然而,这些研究相比,我们的神经解剖学的特定应用程序规范建模使得创建单个指标的神经解剖学的异质性,特征的空间分布性质改变MCI和广告,和评估神经解剖学的可变性与认知能力,脑脊液生物标志物,疾病进展或遗传因素。此外,我们的研究使用了一个规范的建模技术(分层贝叶斯回归),至关重要的是占据多个扫描网站的干扰在评估神经解剖学的异质性在广告。
更进一步,我们的研究显示,每个病人不仅不同数量的异常值,但离群值的区域模式明显不同。后者是反映在大级别的不同个体间的广告(图2)。潜在变量的萎缩模式的一个原因就是疾病阶段,即更多的萎缩出现疾病进展。然而,我们的研究结果表明,事实并非如此,当仔细检查病人的人口和临床特征非常相似,在类似的疾病阶段(例如,基于MMSE评分),异构的皮质萎缩模式仍然存在(图4)。
是令人惊讶的观察认知正常控制还显示一些异常值,表明一定程度的类内异质性(图1和图2)。因此,均匀性假设在病例对照研究中应小心,即使是在对照组。统计设计的基础研究和临床试验应更好地反映这一异质性的大脑结构。
一些因素可以在这项研究中使用的数据集。虽然参考数据集包含超过30000个人,我们应该谨慎的认为它是代表健康的人口。另外,为研究(即病人志愿者。,ADNI) do not necessarily reflect the clinical population. Future neuroanatomical normative modeling studies could supplement the reference data set with MRI scans acquired from routine clinical visits, community cohorts, or other less selective sources. Finally, the reference data were processed with a variety of FreeSurfer versions. While impractical to unify the image processing retrospectively, the different versions of FreeSurfer may potentially add noise to the normative models. This represents an important caveat to consider and further investigate.
ADNI包含更多的参与者与早期痴呆,检查患者晚期广告可以提供洞察萎缩的空间格局的异质性疾病。临床观察表明,晚期患者广告有广泛的脑萎缩;因此,我们可以假设这些患者会减少异构模式的萎缩。然而,不管萎缩的异构模式,tOC仍然可以提供信息皮质萎缩的程度在一个给定的个人。
ADNI数据集的另一个限制是认知领域的表现超出了记忆、执行功能,和语言。四分之一到三分之一的广告组展览parieto-occipital离群值,与单独parieto-occipital主要亚型与杰出的视觉空间的障碍,10进一步描述异常分布与nonmemory /执行症状可能是特定的临床意义,例如,由于视觉空间的障碍减少自治的含义,风险,和适当的服务。17,49,50
未来努力应用神经解剖学的规范广告数据建模时应该把串行神经影像学在多个时间点。这将帮助定义患者的立场纵向轨迹。映射神经解剖学的变化使用神经解剖学的规范性建模在不同时间点有潜力提高预测水平的疾病进展和治疗反应个人的耐心。除了我们的MCI向AD分析,本研究样本取自横断面,及时反映一个快照,但异质性可以暂时有所不同。51潜在的、数据驱动的分期方法(例如,SusStain15)也可能提供临床有用的信息的纵向趋势的个体异质性同时考虑个体疾病的阶段。
此外,它还将有价值的变化映射使用其他神经解剖学的指标,如皮层下卷。我们的方法可以扩展到包括皮层下卷通过使用一个参考的数据集,这些数据可用。23未来的努力,采用区域解剖这可以丰富我们的理解病人之间的异质性。
我们提供一个定量的方法来估计变化区域的脑萎缩患者个体。个性化地图的神经解剖学的离群值相关的认知能力和脑脊液生物标记。此外,异常值的存在,基于个人模式,帮助预测遗忘型MCI向AD转换。这些单独的神经解剖学的地图,源于规范模型,有潜力成为一个标志的广告状态。这些指数疾病恶化甚至评估的有效性潜在疾病修饰治疗为病人量身定做个体化治疗。
研究资金
这项工作得到了EPSRC-funded UCL聪明,博士训练中心集成成像医疗(i4health) (EP / S021930/1)和卫生部的国家健康研究所资助的伦敦大学学院医院生物医学研究中心。此外,自动跟踪Marquand欣然承认资金从荷兰科学研究组织通过VIDI奖学金(批准号016.156.415)。J.M. Schott承认英国阿尔茨海默氏症研究的支持,大脑研究英国,韦斯顿大脑研究所医学研究委员会和英国心脏基金会。K.X.X.勇是一个高级研究员-埃瑟林顿PCA和由阿尔茨海默氏病协会资助(批准号453 -摩根富林明- 18 - 003)。
信息披露
作者报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
数据收集和分享这个项目由ADNI (NIH资助U01 AG024904)和国防部ADNI(国防部奖号码w81xwh - 12 - 2 - 0012)。ADNI是由美国国家老龄问题研究所资助,国家生物医学成像和生物工程研究所,并通过慷慨的贡献如下:AbbVie;阿尔茨海默氏症协会;阿尔茨海默病药物发现的基础;Araclon生物技术;BioClinica有限公司;生原体;百时美施贵宝公司;CereSpir有限公司;Cogstate; Eisai Inc.; Elan Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; EuroImmun; F. Hoffmann-La Roche Ltd and its affiliated company Genentech, Inc.; Fujirebio; GE Healthcare; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC; Lumosity; Lundbeck; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC; NeuroRx Research; Neurotrack Technologies; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Takeda Pharmaceutical Company; and Transition Therapeutics. The Canadian Institutes of Health Research is providing funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the National Institutes of Health (fnih.org)。授权者组织是加州北部研究和教育研究所和阿尔茨海默病治疗的研究是协调在南加州大学的研究所。ADNI数据传播的神经成像实验室在南加州大学。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由METAFORA生物系统。
先前发表在medRxiv doi:10.1101 / 2022.06.30.22277053。
提交和外部同行评议。worral处理编辑被副编辑布拉德福德,医学博士,硕士,FAAN,安德里亚·施耐德,医学博士。
编辑、页面1125年
- 收到了2022年9月1日。
- 接受的最终形式2023年3月2日。
- 版权©2023年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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