文摘
来自印度的一个61岁的老人被送进医院后被路边发现反应迟钝。他对待双重抗血小板治疗急性冠脉综合征。十天到承认,他温和的左脸,胳膊,腿无力,进步明显,未来2个月与进步的白质异常对大脑核磁共振。在这个案例研究中,我们概述临床推理,导致检测的一种罕见的一场毁灭性的神经系统疾病的根本原因。我们还展示了我们的方法治疗,取得了持续的临床和放射反应。
第一节
来自印度的一个61岁的老人被送到医院之后,被路边发现反应迟钝和不动的。他在英国住了17年,作为一个劳动者。他是一个不抽烟的人没有已知的医学,药物,或旅行史。他被诊断出患有急性冠脉综合征和开始双重抗血小板治疗。十天到他承认,他有轻微的奔袭的弱点。体检,他面向警报和正常的生命体征和温度。没有假性脑膜炎的迹象。颅神经检查是正常除了左低的面部运动神经元(LMN)模式的弱点。上、下肢的基调是正常的。检查发现轻微(医学研究理事会(MRC)规模4/5)pyramidal-pattern弱点在左侧上、下肢。 Deep tendon reflexes were rated 2+ throughout the upper and lower limbs with a mute Babinski reflex bilaterally. There was no ankle clonus. Co-ordination and sensory examination were normal. On systemic examination, there was no palpable lymphadenopathy or organomegaly, but a hyperpigmented macular rash of the shins was noted, resembling erythema nodosum.
第二节
急性pyramidal-pattern的左手臂和腿的弱点本地化的右侧大脑(皮层或脑干),影响皮质脊髓束。左面部缺陷定位的LMN模式脑桥和/或面部神经,但也可能是由于leptomeningeal过程。
初步调查方法应该包括脑MRI扫描,其次是常规血液和脑脊液检测为神经与血管的屏幕,炎症,感染和恶性病因。unenhanced核磁共振大脑扫描显示汇合的在T2 / fluid-attenuated反转恢复白质高密度右额叶没有质量效应,限制扩散,或脑microbleeds (图1一个)。最初的血液测试,值得注意的是,一个正常红血球的贫血(血红蛋白100 g / L,正常范围135 - 170 g / L),血钙过多(2.75更易/ L,正常范围2.20 - -2.60更易/ L), hypoparathyroidism (< 0.7 pmol / L,正常范围1.6 - -6.9 pmol / L),提高了血管紧张素转换酶(ACE) (53 U / L,正常范围8-52 U / L),和积极的梅毒螺旋体颗粒凝集试验(TPPA)和快速血浆反应素试验(RPR)。重要负面/正常的血液结果包括白细胞计数、淋巴细胞亚群,补血药,甲状腺功能测试,肝功能检测,蛋白质电泳,免疫球蛋白,红斑狼疮抗凝、肿瘤标志物,莱姆,艾滋病毒1/2,人类t细胞淋巴细胞病毒1/2,乙肝和丙肝,以及反核anti-neutrophil胞质,可推断出的核抗原,双链DNA,神经,水通道蛋白4,髓少突细胞糖蛋白抗体。在腰椎穿刺脑脊液开启压力是18而言不啻2o . CSF与轻度升高非细胞蛋白(0.50 g / L,正常范围0.15 - -0.45 g / L),没有证据表明恶性肿瘤细胞在细胞学的检测。CSF葡萄糖2.9更易/ L(4.0血清中更易/ L)和寡克隆乐队(时常)出现在脑脊液和血清。重要- CSF结果包括病毒PCR面板(单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、parechovirus肠病毒,巴尔病毒,巨细胞病毒),莱姆,肺结核(TB)、隐球菌,弓形体病,约翰•坎宁安病毒(JCV) TPPA,弹性分组环。
轴向天赋41序列在演示显示右侧额叶没有汇合的白质高密度质量效应(A)。冠天赋发展序列2个月后明显正确的半球的白质高密度没有质量效应和新介入的左半球(B)。冠状T1序列post-gadolinium在两个时间点显示血脑屏障破坏和相关的病理实质增强外围边缘没有leptomeningeal增强(C)。日冕天赋序列完成后2个月3个月的第四pembrolizumab显示和回归的白质高密度ex-vacuo心室的扩张(D)。天赋= fluid-attenuated反转恢复
病人接受为期3天的四甲基强的松龙因涉嫌炎性脱髓鞘。没有可用的历史过去感染梅毒和脑脊液结果不是神经梅毒的暗示,他得到了一个15天的静脉注射头孢曲松治疗潜伏梅毒。尽管这些疗法,病人继续恶化未来2个月密集(MRC规模0/5)pyramidal-pattern弱点在左边,温和(MRC规模4/5)右侧的弱点,波动的意识(格拉斯哥昏迷评分(GCS) 8日至13日)和吞咽困难。在这段时间里,他接受了一个增强的大脑核磁共振扫描,显示逐步增加的程度在右大脑半球的白质高密度没有质量效应和新左半球的参与(图1 b血脑屏障破裂)以及相关病理实质外围边缘增强和没有leptomeningeal增强(图1 c)。值得注意的是,没有皮层下的异常或增强面部神经。
第三节
炎症紊乱强烈建议。特别是,结节病的诊断有支持的功能包括持续的高钙血症和轻度升高血清ACE。LMN面部麻痹可能Heerfordt综合症的结节病的一部分,但没有其他特性的综合征(葡萄膜炎和腮腺肿胀)。同样,结节性红斑可能洛夫格伦综合征的结节病的一部分,但没有其他特性的综合征(双侧肺门淋巴结病和关节炎)。1
炎性脱髓鞘疾病也可以与快速临床和影像学进展和积极的CSF台籍干部,块状多发性硬化症(MS)、簇状包括急性播散性脑脊髓炎,视neuromyelitis谱系障碍。2
有许多中枢神经系统感染,可能符合这个病人的临床和影像学进展包括渐进多焦点的脑白质病(PML)由于JCV复活,结核病,螺旋体病,神经梅毒。通常在每一个找到积极的CSF台籍干部。3,4血脑屏障破坏和病理性增强中可以看到许多中枢神经系统感染、结核病和隐球菌等,但在其他非典型,如经典的PML。5许多类型的恶性过程,如原发性中枢神经系统肿瘤,转移,中枢神经系统淋巴瘤,或多种的过程,会导致局灶性神经的迅速恶化,进步的白质异常和病理性增强成像。6
第四节
进一步探讨传染病、恶性的可能性的过程,病人接受全身18 f-fluorodeoxyglucose (FDG) PET / CT扫描。FDG狂热的胸内的和腹股沟淋巴结被识别,所以,病人进行超声引导下活检的左腹股沟和胸内的节点。两个活检显示肉芽肿炎症与结节病相一致,与负面结核病PCR检测和没有证据表明细菌,转移癌、淋巴瘤。
虽然我们最初怀疑经典PML的迅速发展在成像、临床特征和白质异常的病理增强MRI在脑脊液和消极JCV测试不支持此诊断。因此,我们进行了脑部病变的活检在正确的额叶。组织学显示多个片段的中枢神经系统实质密度炎性浸润由泡沫状巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞(图2一个)。有强大的核SV40积极性,JCV感染的象征,从而确认诊断PML -图2 b)。相对保护轴突的神经丝染色而髓磷脂碱性蛋白染色确定只有微量的残留支离破碎的髓磷脂碎片(图2中,C和D),表明几乎完整的髓鞘脱失。炎症细胞存在证实了t细胞的免疫组织化学特征主要炎症在B细胞(很少见到图2中,情况)。确认诊断后,我们重新测试之前病人的脑脊液样本参考实验室(公共卫生英格兰,Colindale),证实了存在低级JCV效价(24个国际单位/毫升;阈值报道阳性结果= 100国际单位/毫升)。
脑活检显示了炎性浸润淋巴细胞和频繁的泡沫状巨噬细胞组成的放大和清晰的原子核,苏木精和伊红染色(A)。SV40抗原的免疫染色显示核积极性强,表明约翰•坎宁安(B)病毒抗原表达。相对保护轴突的神经丝染色(C),而髓磷脂碱性蛋白染色(D)标识只有微量的残留支离破碎的髓磷脂碎片,表明一种普遍的、严重的髓鞘脱失(箭头指向2小片段的髓磷脂碎片)。有广泛的炎症活检样本,频繁CD3-positive (E)和cd8 + T细胞(F),很少cd20阳性B细胞(G)。张CD68-positive巨噬细胞在细胞群在各领域的活检(H)。比例尺对应于200年μm (A, E, F, G, H), 100年μm (C),和50μm (B, D)。
没有证据表明HIV或血液恶性肿瘤、结节病被认为是最有可能导致潜在的免疫抑制诱发病人PML。因此,他对待IV pembrolizumab(2毫克/公斤每月一次3个月)和口服强的松(30毫克/天,正在进行)。这种治疗导致显著改善病人的意识水平(GCS 11 - 14),取向和吞咽困难。尽管他浓密的左轻偏瘫坚持,他温和的右侧的弱点(MRC规模5/5)解决。此外,有回归的白质异常MRI (图1 d),改善病理增强,没有证据表明几种不良事件包括PML免疫重建炎性综合症(PML-IRIS)。12个月后首次表示和7个月完成IV pembrolizumab治疗之后,他就被释放了与经皮内镜胃造口术给养老院。
讨论
我们这里强调的重要性考虑PML的结节病是一种罕见的根本原因没有证据表明HIV病人或血液恶性肿瘤也正在接受治疗的癌症,器官移植,或慢性炎性疾病,尤其是natalizumab女士PML的重要性可以发生在系统性结节病和神经。7,- - - - - -,9在这种情况下,有许多支持系统性结节病的特点包括持续的血钙过多,轻度升高血清ACE,结节性红斑,新陈代谢活跃的淋巴结病,肉芽肿病变淋巴结活检。神经可以表现为孤立的面部神经麻痹。在这种情况下,CSF更可能是只有轻度升高的非细胞蛋白质水平和典型的神经影像学研究结果如leptomeningeal或颅神经增强更有可能缺席。1同样的,因为我们的大脑切片样品不包括软脑膜,肉芽肿病理的缺席并不排除在这种情况下神经。事实上,系统性结节病和神经都可以口服糖皮质激素反应良好,尽管后者更有可能需要额外的生物制剂,如英夫利昔单抗和甲氨蝶呤。1
PML是一种罕见的、积极的和死亡引起的中枢神经系统疾病潜伏期JCV受损细胞免疫的设置。病毒再活化导致裂解性感染中枢神经系统的少突胶质细胞与随后的髓鞘脱失导致一系列的临床表现包括认知和行为异常,感觉和运动赤字,共济失调,癫痫发作。
两个典型特征,在这种情况下蒙羞的临床推理过程。首先,尽管脑脊液浓度高JCV DNA通常在首次治疗艾滋病毒和血液malignancy-associated PML,发现潜在的自身免疫性疾病,患者的CSF的JCV水平通常低于常规化验检测的限制(在本例中)。因此,报道PML病例可能是低估了。9假阴性JCV测试结果强调的重要性的情况下追求脑活检的临床和影像学资料是一致的PML和另一种诊断并没有被发现。第二,实质增强MRI上的存在被认为是典型的经典PML。然而,认识到对比度增强MRI可以发生在PML在免疫重建的背景下造成PML-IRIS反应。这通常是在退出药物引起的环境中,例如,natalizumab女士,或艾滋病毒抗逆转录病毒治疗开始,10在这种情况下都是相关的。在我们的病人,发现实质增强MRI在最初的三天四甲基强的松龙,这可能部分sarcoidosis-related免疫抑制治疗导致瞬态免疫重建。
有有限的成功使用直接PML的抗病毒治疗策略。9因此,免疫重建仍然是最有效的治疗方法。外停止违规药品或启动艾滋病抗逆转录病毒疗法,最近的一个方法是使用免疫抑制剂,检查站pembrolizumab。与pembrolizumab混合成功率,尽管结果数据是有限的艾滋病患者和血液malignancy-related PML。11在长期随访,我们sarcoidosis-PML病人良好的临床和放射反应与pembrolizumab结合类固醇治疗,强调这种方法的安全性和有效性。
数据可用性
匿名数据没有公布在这个案例研究将被要求提供任何合格的调查员。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢病人的女儿充当代孕和病人提供的法定代表人同意这个案例研究的出版物。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
提交和外部同行评议。处理编辑器是居民和其他副主编Ariel Lyons-Warren,医学博士。
- 收到了2022年7月27日。
- 接受的最终形式2023年1月10日。
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