文摘
细胞因子分析之前在发热性感染所致免疫治疗越来越普遍相关的癫痫综合征(火灾)。在这种情况下,一名18岁男子提出来美最初发作后特异性的发热性疾病。他开发了super-refractory癫痫持续状态需要多个抗癫痫药物和麻醉注入。他接受脉冲甲基强的松龙和血浆置换和生酮饮食开始。对比增强磁共振成像大脑显示postictal变化。脑电图结果显示多病灶的猝发的运行和广义周期痫性放电。CSF分析,自身抗体测试和恶性肿瘤筛查稀松平常的。基因测试显示变量的不确定的意义CNKSR2和OPN1LW基因。最初的血清和CSF细胞因子分析进行天6 - 21日透露,白介素6 (IL) IL-1RA,单核细胞化学引诱物蛋白1,巨噬细胞炎性蛋白1β,和干扰素γ升高主要在中枢神经系统,一个概要文件与细胞因子释放综合征一致。Tofacitinib最初入学试着在30天。没有临床改善,和il - 6继续上升。叫了51天显著临床和电记录的响应。Anakinra后来试着从天99年至103年,因为临床发作的活动再次出现断奶麻醉剂,但停止是因为可怜的响应。一系列细胞因子资料显示改进后7日剂量的叫。有相应的改善癫痫控制。这个例子演示了如何个性化immunomonitoring可能是有用的在火灾的情况下,假设在epileptogenesis促炎细胞因子。细胞因子是一个新兴的角色分析和处理火灾与免疫学家密切合作。 The use of tocilizumab may be considered in patients with FIRES with upregulated IL-6.
发热性感染相关性癫痫综合征(火灾)是一种罕见的灾难性的癫痫性脑病与显著的死亡率和发病率。1火灾的发病机制仍不清楚,假定涉及暴发性传染病后炎症过程。之前的研究表明,某些细胞因子似乎是调节在火灾,而且可能有一个新兴角色免疫疗法在治疗这种疾病。2
细胞因子分析前免疫治疗越来越普遍。然而,裁剪不断变化多种免疫治疗药物免疫状况不是常见的火灾。我们描述我们的经验与免疫profile-directed免疫疗法与火灾一名18岁男子。在这种情况下,我们讨论了细胞因子在神经系统疾病中的作用,细胞因子分析技术,这可能如何转化为临床实践和直接免疫疗法。
病例报告
最初的报告
一名18岁男子提出来美最初发作一周后一个特异性的发热性疾病。
他后来发达super-refractory癫痫持续状态。他收到的多行抗癫痫药物,如levetiracetam、丙戊酸,托吡酯,perampanel,苯巴比妥,加巴喷丁,clobazam,氨己烯酸,rufinamide和几个一般麻醉剂注入,包括异丙酚、咪达唑仑thiopentone,氯胺酮。尽管如此,他的脑电图继续显示广义周期痫性放电和多焦点的electrographical猝发的运行与相关汽车的表现有节奏的头,眼睛,肩上,下巴的动作。他得到的脉冲甲基强的松龙和血浆置换和生酮饮食开始。对比增强磁共振成像的大脑显示弥漫性脑肿胀和增加信号的幕上的infratentorial脑回,符合postictal变化。CSF分析没有透露任何传染性病因。自身抗体检测和恶性肿瘤筛查,包括全身CT和超声的睾丸,稀松平常的。
基因测试显示变量的不确定的意义(VUS开头)CNKSR2和OPN1LW基因。CNKSR2缺失或突变涉及epilepsy-aphasia谱系障碍。然而,在我们的病人发现的突变还没有引起癫痫持续状态描述。3
细胞因子分析
最初的血清和CSF细胞因子分析进行天6 - 21(引用的第一天入学第一天)透露,白介素6 (IL) IL-1RA,单核细胞化学引诱物蛋白1,巨噬细胞炎性蛋白1β,和干扰素(IFN) -γ高度升高,主要在中枢神经系统。这是与细胞因子释放综合征一致,即激活T细胞和自然杀伤(NK)细胞诱导巨噬细胞的激活。有恶化CSF细胞因子在21天错乱而住院的6天。这与c反应蛋白(CRP)、铁蛋白、乳酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平,在这一时期达到顶峰。
Tofacitinib开始在30天的高架IFN-γ建议增加T和NK细胞活性及其高级中枢神经系统渗透与单克隆抗体相比。经过3周的治疗,电记录的改善是不一致的。il - 6水平持续上升(eTable 1,links.lww.com/WNL/C652);因此,8毫克/公斤的叫了51天。改善后CRP观察一天65,显著地提高电记录的指出在67天(图)。前面bihemispheric独立的癫痫样的异常,经常演变成electrographical猝发的运行时,已经变得不那么频繁的周期性放电,以更大的长度的抑制。这有助于减少咪达唑仑和氯胺酮注入。前叫是每隔2周第一4剂量。每日皮下anakinra后给出4剂量的叫(从每天99 - 103)的重新组织定期排放与伴随的运动表现在断奶麻醉剂注入。这是5天后停止由于缺乏临床和电记录的响应。每月叫作为维持治疗,tofacitinib被迫停止103天。检查时血浆il - 6水平明显降低了163天。
一系列细胞因子分析
一系列细胞因子分析表明改进和后续near-normalization 7后细胞因子水平剂量的叫有超过5个月(eTable 1,links.lww.com/WNL/C652)。CRP(峰值267 mg / L,正常范围清廉mg / L)和铁蛋白水平(高峰1322μg / L,正常范围:20 - 300μg / L)也规范化治疗。这是符合改善癫痫控制。他脱离麻醉剂注入完全承认的第125天。目前,在249年的一天,病人处于最小意识状态和接受康复。他目前的抗癫痫药物政权,由levetiracetam、苯巴比妥、perampanel, rufinamide,氨己烯酸,和clobazam逐渐down-titrated。叫剂量也被延长的时间间隔,考虑到持续改进他的细胞因子。
讨论
越来越认识到各种疾病过程的细胞因子发挥作用。
细胞因子是什么?
细胞因子是小分子参与细胞间的沟通和分为类别如白介素、干扰素、肿瘤坏死因子。细胞因子介导免疫反应之间的复杂的相互作用。细胞因子释放综合征(CRS),或“细胞因子风暴”,发生在触发免疫反应特异表达不当。在CRS,促炎细胞因子和免疫细胞过度hyperactivation引起严重的系统性炎症综合征和multiorgan功能障碍。4c反应蛋白和铁蛋白通常升高,患者可能血球减少。IFN-γ、il - 1、il - 6、肿瘤坏死因子(TNF)和地震往往在CRS升高,认为中央免疫病理学的角色。4最近,CRS被认为扮演一个角色在2019年严重的冠状病毒疾病(COVID-19)感染和免疫相关不良事件(ira)免疫抑制剂检查站。例如,血清il - 6水平升高中发现了严重的COVID-19感染患者和ira,叫,一个anti-IL-6受体单克隆抗体,被证明是有效的。5,6
细胞因子分析是什么?
细胞因子分析可以执行各种技术,包括ELISA、仪珠数组,Luminex,内消旋规模发现。应该注意不同方法结果的比较分析,因为大的多个实验室的变化存在。此外,每个技术都有不同的测试敏感和准确的检测范围。7
各种疾病状态下的细胞因子分析可以提供宝贵的见解疾病发病机理和潜在的治疗靶点。视患者neuromyelitis谱系障碍(NMOSD)、il - 6被发现显著升高血清和CSF与残疾。8它是假定il - 6在NMOSD发病机理中起着重要的作用,促进plasmablast生存,破坏血脑屏障对aquaporin-4和刺激产生抗体。8这提供了依据小说在NMOSD疗法的使用,比如anti-IL-6受体单克隆抗体satralizumab。
超越经典神经炎症疾病,有越来越多的证据作用的细胞因子在癫痫的发病机制。它已经表明,癫痫发作可导致细胞因子的生产。这可以促进进一步炎症变化如自由基物种的增强作用,改变glutamatergic神经传递,以及血脑屏障的破坏,从而导致癫痫的开发和发展。9实验动物模型显示postictal IL-1β表达式在小胶质细胞和星形胶质细胞和证明IL-1β增强神经兴奋性。10癫痫患者的荟萃分析也证明了的血清il - 6水平升高,IL-17 CSF IL-1β,il - 10在这些病人。11
临床使用细胞因子分析的火灾
在火灾、促炎细胞因子il - 6等TNF-α,IL-1β假定neuroexcitability和epileptogenesis采取行动。3CSF细胞因子的比较资料在小儿癫痫患者,患者火灾有更高海拔的细胞因子与发热性癫痫持续状态患者和慢性癫痫,特别是Th-1-associated细胞因子il - 6和TNF-α等。2当细胞因子资料比较儿科患者火灾和其他炎症之间的神经疾病,大火被指出显著增加患者il - 6,引发,CXCL10水平。这些变化更明显比血清CSF。10小君等人还描述了一群成年最近诊断为难治性癫痫持续状态患者细胞因子进行分析,显示高度调节脑脊液il - 6。大多数病人的这一组叫治疗。12研究在动物模型和小数量的患者表明IL-1R信号也涉及启动神经炎症级联。13克拉克森研究等人在火灾、患者的CSF水平IL-1RA被发现(类似于我们的病人)升高。然而,这些病人减毒IL-1R抑制信号,这表明在IL-1RA功能赤字。14这为火灾的病理生理的基础治疗提供了有针对性的免疫疗法。
在我们的病人中,免疫概要指出是显著的变量在不同的时间点,并相应地治疗政权被修改。不幸的是,鉴于治疗时间的重叠和tofacitinib叫在这种情况下,目前尚不清楚细胞因子水平的变化归因于1药物或在串联。裁剪的多通道免疫治疗很少执行的基于串行细胞因子分析和主要局限于治疗失败在火灾案例报告。15
此外,在大多数情况下火灾、脑脊液和血清细胞因子分析整合,12尽管有报道称CNS-restricted il - 6高程。10,15在我们的病人中,细胞因子错乱的前几周内观察陈述主要在中枢神经系统,而不是血清。这表明,脑脊液细胞因子分析应考虑火力CNS-restricted避免丢失情况下的炎症。炎症和ictogenesis之间的相互作用是复杂的,需要额外的机械分析火灾的发病机理。个性化immunomonitoring治疗之前和期间,适当靶向治疗,可能有助于火灾。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
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承认
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附录的作者
脚注
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提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编罗伊Strowd三世,医学博士,地中海,女士。
- 收到了2022年5月1日。
- 接受的最终形式2023年1月3日。
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