文摘
背景和目标Post-COVID条件(PCC)是普遍的,往往也是涉及神经精神症状。本研究旨在利用血氧等级相关功能磁共振成像(BOLD-fMRI)与PCC评估参与者是否有异常的大脑活动在工作记忆(WM)和异常的大脑激活能否预测认知能力,运动机能,或精神症状。
方法参与者与PCC记录冠状病毒疾病2019 (COVID-19)入学前至少6周。健康控制参与者没有之前的历史COVID-19和负面测试严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2。参与者评估使用3 NIH工具箱(NIHTB)电池认知(NIHTB-CB)、情感(NIHTB-EB)和运动机能(NIHTB-MB)和选择测试Patient-Reported结果测量信息系统(PROMIS)。每个在3 t BOLD-fMRI WM (n - back)任务期间增加注意力/ WM负载。
结果一百六十九名参与者筛选;50实现研究标准和完成这个横断面队列研究和可用的数据集。29与PCC参与者被诊断出患有COVID-19 242±156天前;他们有相似的年龄(42±12 vs 41±12年),性别比例(65% vs 57%),种族/民族分布,用手习惯,教育,和社会经济地位,21未感染的健康对照组。尽管内存的高患病率(79%)和浓度(93%)抱怨,PCC组类似的性能在NIHTB-CB控制。然而,参与者与PCC大脑活动超过了控制整个网络(错误发现rate-correctedp= 0.003,达峰时间= 4.17),更大的激活右侧额上回(p= 0.009,科恩d= 0.81,95% CI 0.15 - -1.46)但较小的失活在默认模式区域(p= 0.001,d= 1.03,95% CI 0.61 - -1.99)。与控制相比,参与者与PCC NIHTB-MB也有贫穷的灵活性和耐力,更高T成绩的负面影响和感知到的压力,但更低TNIHTB-EB分数为心理健康,以及更多的疼痛症状和贫穷PROMIS身心健康措施。更大的大脑活动预测贫穷措施得分NIHTB-EB异常。
讨论参与者与PCC和证明补偿的神经精神症状的神经过程使用不同的大脑区域,和重组网络,维持正常的性能在WM任务。BOLD-fMRI是检测大脑异常敏感,与各种量化神经精神症状。
术语表
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- 阿尔茨海默病;
- BOLD-fMRI=
- 血氧等级相关功能磁共振成像;
- COVID-19=
- 2019年冠状病毒病;
- 静息状态=
- 默认模式网络;
- 罗斯福=
- 错误发现率;
- ISP=
- 社会地位指数;
- NIHTB=
- NIH-Toolbox电池;
- NIHTB-CB=
- NIHTB认知的电池;
- NIHTB-EB=
- NIHTB情感的电池;
- NIHTB-TB=
- NIHTB运动机能的电池;
- PCC=
- post-COVID条件;
- PCG=
- 后扣带回;
- PROMIS=
- Patient-Reported结果测量信息系统;
- SARS-CoV-2=
- 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2;
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- 额上回;
- SPM=
- 统计参数映射;
- TE=
- 回声的时间;
- “透明国际”=
- 反转时间;
- TR=
- 重复的时间;
- WM=
- 工作记忆
Post-COVID条件(PCC)或长COVID综合征非常普遍(∼42%根据最近的一项荟萃分析1),症状可能会持续2年或更长时间。2,- - - - - -,4神经精神症状尤为常见,包括疲劳,大脑无法集中注意力或雾、头痛、嗅觉减退/味觉障碍、睡眠障碍、焦虑、抑郁。3,5尽管这些持续症状的潜在病理生理学或机制仍不清楚,神经病理学的冠状病毒疾病患者2019 (COVID-19)去世之日起2个月内,疾病发现微血管损伤纤维蛋白原的泄漏,以及活化的小胶质细胞和肥厚性星形胶质细胞内的嗅球和脑干。6病人死于平均住院治疗后28天显示,小脑神经元损失,轴突肿胀和神经元变性脑桥,和广泛的神经胶细胞和免疫细胞的激活。7非人灵长类动物感染严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)显示出类似的神经炎症变化,在小脑浦肯野细胞死亡尸体剖检。8然而,没有死亡的脑组织,脑损伤的证据是否坚持PCC和持续的神经精神症状的患者在急性COVID-19疾病仍然是未知的。
一些神经成像研究评估患者大脑异常postacute COVID-19。宠物研究显示减少葡萄糖代谢的皮质和皮质下区域与贫穷相关的认知功能和其他功能的投诉在从COVID-19复苏的最初几个月。9,- - - - - -,11然而,6个月后急性COVID-19,葡萄糖代谢和认知是正常的,尽管记忆力和注意力的抱怨。12在MRI上,3个月后急性COVID-19,恢复参与者显示,双边嗅觉皮层灰质体积增大,海马,脑岛,Heschl回,中央盖和扣带脑回。13相反,一个更大的纵向MRI研究发现,恢复参与者与COVID-19皮质厚度的减少大于控制多个脑区,包括眶额叶皮层和海马旁回,2嗅觉相关的大脑区域。14扩散张量成像的一些研究发现变量异常脑扩散系数和分数各向异性,13,15,- - - - - -,17表明微观结构完整性的破坏,坚持以前住院病人在1年期跟进。18然而,task-activated血氧等级相关功能磁共振成像(BOLD-fMRI)没有被用来评估中是如何影响大脑功能患者急性COVID-19持久复苏后神经精神症状。
我们旨在评估参与者是否长COVID急性疾病症状至少6周后对量化神经行为异常的大脑功能措施和异常的大脑活动在task-activated BOLD-fMRI。我们假设与控制相比,这些恢复长COVID综合症患者将显示持续的认知障碍和精神症状NIH 3日工具箱(NIHTB)电池,电池(NIHTB-CB),包括认知情感电池(NIHTB-EB)和汽车电池(NIHTB-MB),和更多的症状为疼痛和贫穷的身心健康Patient-Reported结果测量信息系统(PROMIS)。我们还预期,参与者与PCC需要大脑活动比健康对照组,表明更大的使用不同的大脑区域,以弥补剩余脑损伤或持续存在。此外,我们认为更大的大脑活动与PCC参与者将有关赤字的措施是在NIHTB电池和PROMIS异常。
方法
是通过推荐招募的所有参与者从我们当地医疗中心和传单分发。以最小化潜在的偏见来源或混淆,健康对照组招募与年龄匹配,自我报告的性别和种族/民族新闻申诉委员会组的比例。自我报告的种族分类是按照美国人口普查数据。
入选标准为两组参与者包括任何种族的男性或女性,18 - 75岁,谁能够和愿意提供知情同意。与PCC参与者被要求证实COVID-19诊断的医疗记录,记录积极PCR检测SARS-CoV-2入学前至少6周(持续感染的风险降到最低,确保他们不再需要住院治疗),并且至少有一持久post-COVID症状。健康对照组被要求没有COVID-19症状或病史,消极的PCR测试7天内或负面SARS-CoV-2抗原测试研究的一天。排除标准包括两组(1)重要的共病精神疾病可能迷惑研究措施;(2)任何干扰神经系统疾病,包括重要的前头部创伤与意识丧失> 60分钟;(3)服药,可以显著改变脑功能成像研究;(4)任何当前或历史(在过去2年)严重的物质使用障碍(根据诊断与统计手册精神Disorders-5);烟草使用是允许的;(5)积极尿液毒理学屏幕在评估;(6)怀孕或哺乳(自我);先生研究和(7)禁忌症(如金属物体,电子植入物,或严重的幽闭恐怖症)。
每个参与者都使用标准化的神经精神评估,评估包括物质使用历史,心电图,尿液毒理学和筛选血液测试(完整的血细胞计数和综合代谢面板)1年内医疗记录或收集筛选访问。参与者与post-COVID-19还完成了一项调查关于急性COVID-19症状和治疗,发病前的条件,目前长COVID症状和清规戒律(表1)。
标准协议的审批、登记和病人同意
书面知情同意了所有参与者根据赫尔辛基宣言使用批准的协议马里兰大学巴尔的摩,机构审查委员会(人类研究保护办公室马里兰大学巴尔的摩;协议号码hp - 00092062)。
量化神经认知测试和精神症状评估
每个参与者评估3 NIHTB电池和选择PROMIS措施。的NIHTB-CB19评估7认知领域:(1)关注/执行能力,(2)情景记忆,(3)工作记忆(WM),(4)语言,执行功能(5),(6)处理速度,(7)立即召回。的NIHTB-EB20.评估4个领域:(1)消极的影响,(2)心理健康,(3)压力和自我效能感,和(4)社会关系。的NIH-MB21评估5域:(1)灵巧,(2)力量,(3)平衡,(4)耐力,和(5)运动。PROMIS措施选择从4域评估症状与抑郁、焦虑、疲劳、疼痛,导出分数为全球身体健康和全球心理健康。22发现关于这些措施被报道之前在一个更大的群体,23但目前提出了参与者的数据的子集。
激活模式、图像采集和处理
每个参与者执行3 n - back WM任务(0-back回1,后)在BOLD-fMRI使用一块设计(30秒的任务周期交替30秒的休息期间,为每个任务4重复/ 4分钟,4或5目标提出了随机次30秒的任务块)所描述。24,25短暂,0-back任务期间,参与者时用他们的手拇指按下一个按钮在屏幕上闪过,在回1和后任务,参与者回答只要目标信是一样的前面的屏幕(1)或2屏幕之前(后)。其余时期涉及被动观看各种符号的顺序。
所有扫描是3 t磁共振扫描器(西门子棱镜)。结构包括MRI矢状3 d magnetization-prepared快速梯度回波(重复时间/ echo (TR / TE) /反转时间(TI) 2200 / 4.47/1000毫秒,1-average, 256×256×160矩阵)和一个轴向fluid-attenuated反转恢复序列(TR / TE / TI 59100 / 84/2,500毫秒,1-average, 204×256×44矩阵)。在有执照neuroradiologist (E.H.H.)和一个有经验的执照神经学家(公司)审查所有结构的核磁共振成像,蒙蔽COVID地位的参与者,排除那些主要结构异常。BOLD-fMRI用单发gradient-echo echo-planar序列(TE / TR = 30/3,000毫秒,∼42轴3毫米片,3毫米分辨率,80荷载)的实时运动修正。26MRI触发脉冲的同步是custom-stimulus软件编写的MATLAB (MathWorks公司纳蒂克,MA)。参与者的反应与一个按钮推动任务期间,提供反应时间和准确性。只有功能磁共振成像数据< 1.5毫米翻译和< 1.5°旋转在每个扫描和≥70%性能精度是包含在最终的分析。
功能磁共振成像扫描从53个参与者获得,但扫描后的任务被排除在外的5 post-COVID组的参与者由于过量的运动(n = 1)或< 70%的准确率(n = 4),而扫描从6控制由于重大医学问题被发现后,扫描(n = 2)或< 70%的准确率(n = 4);看到细节eFigure 1 (links.lww.com/WNL/C748)。数据处理使用统计参数映射(SPM) 12。为了避免潜在的偏见,所有功能磁共振成像数据预处理的一个工程师蒙蔽参与者的COVID地位。对于每个任务,面具是由结合激活地图(1示例t每组测试)p≤0.05。
样本量估计和统计分析
我们估计,每组20个参与者,假定α= 0.05和可变性与SD在每组的50%,我们89%的力量来检测1.5倍改变结果变量之间的组织。值得注意的是,类似的样本大小/集团产生了重大的影响在我们之前的功能磁共振成像研究。27,- - - - - -,29日
统计分析R(版本4.1.2)。人口数据组间比较t测试,χ2测试,Fisher精确检验。组差异NIHTB和PROMIS措施评估使用未配对t测试完全纠正T分数(调整年龄,性别,教育和种族/民族)或协方差分析原始分数(调整年龄、性别和社会地位指数(ISP)计算从hillingshead的实验四因素的社会经济地位指数)。30.科恩d影响大小为95%使用R包effsize CIs计算。
集团大胆的整个大脑激活的差异在SPM12相比,使用2-samplet测试(用适当的面具),阈值≥100体元集群和T≥1.7。只有纠正p在集群级别值,错误发现率(罗斯福)≤0.05,被认为是重要的。因为部分WM网络也可能参与情绪调节,31日线性回归是用来探索大脑活动预测神经行为异常的结果是否异常NIHTB或PROMIS措施。大胆的信号也被提取3集群最大值(6×6×6毫米= 216毫米3)为每个任务进行事后分析。
数据可用性
的数据支持本研究的发现可以从相应的作者以合理的要求。
结果
参与者的特征
2021年2月到2022年2月,169年他们潜在参与者通过电话,61/169(36%)加入额外的现场检查,和57/61(93%)完成了研究标准和完成了行为研究和53/61(87%)完成了功能磁共振成像扫描(表1)。五十个参与者(post-COVID 29日和21日控制),可用的功能磁共振成像扫描报告(见流程图,参与者eFigure 1,links.lww.com/WNL/C748)。
PCC的参与者被诊断为219±137天(∼7个月),有相似的年龄、性别比例、种族和民族分布、构型、教育和社会经济地位(ISP)作为健康对照组。虽然新闻申诉委员会组织倾向于有更高的身体质量指数比控制,超重/肥胖的比例的参与者类别组没有差异。两组也有类似的比例,使用烟草、大麻、或酒精和类似的共病的流行疾病,包括高血压、糖尿病和慢性阻塞性肺病。疫苗接种SARS-CoV-2地位也不是不同团体之间。
在PCC的参与者中,9/29是住院,和19/29需要1或更多治疗急性疾病,其中包括补充氧气(n = 11,鼻插管O2Hi-Flow / BiPAP通风,或体外膜肺氧合),类固醇(n = 15,地塞米松、泼尼松、甲基强的松龙、或氢化可的松),remdesivir (n = 5)单克隆抗体(n = 3, bamlanivimab和etesevimab),抗生素治疗继发感染(n = 5,阿奇霉素、头孢曲松钠),和/或apixaban深静脉血栓形成(n = 1)。表1参与者的数量收到一个或更多的这些治疗。
50的可用的功能磁共振成像数据集,9参与者(6 post-COVID和3控制)有轻微异常结构核磁共振成像,并不排除。五(3参与者与PCC和2控制)略高于年龄相关性白质病变,2在每组(1)腔隙梗塞,1控制microhemorrhages, 1控制都一个小老梗塞和microhemorrhage(6毫米)。
神经精神症状在参与者Post-COVID-19条件
参与者与PCC支持高患病率的认知投诉(浓度问题[92.9%],内存问题(78.6%)和混乱[64.3%])和神经症状,包括头痛(57.1%)、视觉障碍(50%),步态障碍(50%),感觉异常(42.9%),和协调问题[39.3%])(表1,图1一个)。嗅觉减退的常见的急性症状和味觉障碍与PCC坚持28.6%的参与者。他们也有最近诊断为精神疾病患病率高,其他症状,包括疲劳(85.7%)、抑郁/焦虑(67.9%)、睡眠障碍(64.3%)、肌痛(60.7%)、头晕(46.4%)和泌尿问题(27.6%,包括频率、神经异常和复发性尿路感染)。
NIH工具箱电池和PROMIS措施
尽管神经认知的投诉,参与者与PCC性能在所有正常7 NIHTB-CB认知领域(数据没有显示,但类似的报道更大的群体23)。然而,NIHTB-MB,参与者与PCC表现不如控制运动(4 m走,科恩d=−0.74,95% CI 0.14−−1.34,p= 0.01),耐力(两分钟走路,d=−0.93,95% CI 0.31−−1.55,p= 0.003),优势手灵巧(9洞小钉板测试,d=−0.79,95% CI 0.19−−0.38,p= 0.007)(图1 b)。两组的性能相似站平衡试验和非惯用手小钉板。
此外,在NIHTB-EB (图1 c),参与者与PCC显示明显贫困心理健康比控制,包括较低的积极的影响d=−1.02,95% CI 0.41−−1.63,p= 9×10−4)和总体生活满意度(d=−1.20,95% CI 0.57−−1.82,p= 1.3×10−4)和更高的感知到的压力(d= 0.95,95% CI 0.34 - -1.56,p= 0.002)和消极影响的措施,包括愤怒(d= 0.93,95% CI 0.33 - -1.54,p= 0.002),悲伤(d= 0.85,95% CI 0.25 - -1.56,p= 0.004),恐惧体细胞唤起(d= 2.23,95% CI 1.50 - -2.96,p= 5×10−10),和恐惧的影响(d= 1.04,95% CI 0.43 - -1.65,p= 7×10−4)。
PROMIS措施与NIHTB-EB证实。参与者与PCC高得多T分数比控制心理健康症状,包括抑郁和焦虑,以及身体健康症状,与更多的疲劳和痛苦的措施,导致贫穷的总体精神(d=−1.37,95% CI 0.73−−2.00,p= 2×10−5和身体健康d=−2.59,95% CI 1.81−−3.37,p= 6×10−12)(图1 d)。
在WM BOLD-fMRI任务
在所有参与者中,大脑活动显示典型的load-dependent增加WM网络与任务难度增加。24,25参与者与PCC和控制没有集团不同的大脑活动在0-back和回1任务(图2一个)。然而,大脑活动参与者与PCC超过控件(T = 4.17, FDR-correctedp= 0.003)后任务的大型集群在WM网络与3 subcluster最大值主要集中在正确的后扣带回(PCG: 2−50 26日和8日−56岁28)和右额上回(SFG: 36岁,2、28)(图2,图3和4)。
(一)0-back和回1任务范式,顺序如图所示在fMRI表示电脑上,左边的插图,典型的为每个组激活地图所示3方向。没有组织差异被发现在这些任务(因此,组对比数据未显示)。(B)后任务范式说明在左边,和组激活地图显示典型的WM激活模式,包括双边背外侧的激活或劣质的前额叶皮层,前扣带皮层,楔前叶和双边后顶叶和枕叶区域,和小脑。注意最高温度越高分数后的颜色范围比上面所示的0-back和回1任务任务。皮质表面地图和一个轴向下图显示更大的激活的大脑区域与健康对照组相比,参与者与post-COVID-19 2-samplet测试(共变年龄、性别和社会地位指数)。集群与纠正p≤0.05和≥100像素点显示,集群中显示最大值后扣带回和额上回(见也图3)。COVID-19 = 2019年冠状病毒病;WM =工作记忆。
(一)后的任务,参与者与post-COVID-19条件比未感染的控制,更大胆的信号和subcluster最大值2所示条件的首选和SFG。组比较进行评估与协方差分析(共变的年龄,性别,和ISP)集群级别p—= 0.003,7770像素点,达峰时间= 4.17。以下条形图显示%大胆信号提取27-voxel地区感兴趣的(红圈)中心每个3集群极大值显示在地图上,显示更少的失活PCG地区SFG但更大的激活。(B)所示在每个集群的最大值,大胆从0-back信号,回1,提取和二反任务说明,两组不同的(线性mixed-effects模型),和差异最大,重要的只有二反任务(事后p值如图所示)。(C)的性能% 3 n - back任务期间准确性和反应时间没有差异。底部图:更大的失活(更多的负面%大胆的信号)在PCG预测更大的激活SFG只在控制,而参与者post-COVID条件显示只有最小的失活和更大的激活在PCG PCG更大的激活有关。大胆=血氧水平依赖;COVID-19 = 2019年冠状病毒病;PCG =后扣带回;SFG =额上回。
激活地图显示这两个大脑区域更大(绿色)或小post-COVID条件组(红色)与控制。右边的表显示了MNI坐标组的差异所在的纠正p值与罗斯福和未修正的p值在集群层面,以及最大T在每个subclusters的分数。3重要的集群(FDR-corrected级别)在post-COVID大于控制也所示图2和图3。大胆=血氧水平依赖;COVID-19 = 2019年冠状病毒病;罗斯福=错误发现率;MNI =蒙特利尔神经学研究所;PCG =后扣带回;SFG =额上回。
使用大胆的信号在集群中提取最大值,我们划定更大胆的信号与PCC参与者比控制由于SFG地区更大的激活,但较小的失活在PCG区域(图3一)。提取的大胆的信号在3任务进一步证明该组织差异增加参数化(线性mixed-effects模型p值= 0.002 - -0.018),只有后任务显示在事后有大量的组差异分析(事后p= 0.001 - -0.009)(图3 b)。尽管有这些组大脑活动的差异,两组有类似的准确性和反应时间为每个任务(图3 c)。此外,一个anticorrelation PCG失活后任务之间(默认模式区域)和激活在观察SFG只有控制而不是post-COVID集团(图3 c,底部)。
一些大脑区域显示较小的激活后任务参与者与post-COVID裸集群级别的控制(图4)。2大集群较小激活包括subcluster最大值的左半球中央后回,脑岛,中央前回,顶叶小叶(红色区域,图4)。相比之下,所有的大脑区域与更大的激活后任务post-COVID组比右半球控制(绿色区域,图4)。
后的任务,当比较COVID-19严重急性期期间,受试者与PCC住院更严重的疾病在几个额比nonhospitalized个人表现出较小的活动区域(左、右subgyral和左SFG FDR-correctedp(集群级别)= 0.001)。提取的大胆的从这些集群信号极大值(显示图5中,得了)。我们进一步评估可能的性别差异(COVID-19-by-gender共变,年龄和ISP),但没有发现性别对大脑活动的影响。
(两者比较COVID-19严重性在大脑活动后的任务。散点图显示%大胆的信号从集群中提取最大值在脑区激活(FDR-corrected明显较低p= 0.001,集群级别)住院参与者post-COVID-19(紫色)比那些没有住院(绿色),左右subgyral地区和左SFG年龄范围。(D和E)在所有参与者中,那些高%大胆信号正确的SFG较低分数的积极影响,和那些高%大胆的信号在右顶叶区域支持更多的感知压力。(F-H)更低的区域激活预测更高T愤怒和悲伤和低水平的得分只有post-COVID-19组的心理健康。大胆=血氧水平依赖;COVID-19 = 2019年冠状病毒病;罗斯福=错误发现率;NIHTB = NIH工具箱电池;SFG =额上回;WM =工作记忆。
此外,大胆的信号在WM网络预测后任务TNIHTB-EB措施显示得分显著组差异(eTable 1,links.lww.com/WNL/C750)。具体来说,我们发现了类似的关系对两组在正确的SFG和右顶叶区域,在更高的大胆的信号与更低的积极影响,更认为压力(SFG:r= 0.49,pβ=−6 < 0.001,95% CI 10−−2;右顶叶:r= 0.50,p< 0.001,β= 14人,95% CI 6-23;图5中,D和E)。然而,我们还发现不同(交互)在两组之间的相关性:只有COVID-19集团与更高的大胆的信号在正确的核外地区有更大的愤怒影响(r= 0.69,p< 0.001,β= 15,95% CI 6-25),更高的大胆的在正确的颞回信号与更多的悲伤(rβ= 15 = 0.68,95% CI 8-23,p< 0.001),左侧额叶白质和更高的大胆的信号与低心理健康(rβ=−24 =−0.68,95% CI 35−−14,p< 0.001)(图5中,F-H)。
同样,大胆在WM网络信号后任务预测分数PROMIS措施显示组差异显著(eTable 1,links.lww.com/WNL/C750)。更大的大脑活动在左额叶后任务预测更多的精神症状和贫困心理健康PROMIS (eFigure 2,links.lww.com/WNL/C749)。具体地说,在所有参与者中,更大胆的信号在左前扣带回预测更高水平的焦虑(r= 0.51,p= 0.001,95% CI 10-27,β= 18日eFigure 2 a),更大胆的信号在左insular-subgyral地区预测更多的抑郁症状(r= 0.78,p< 0.001,β= 31日95% CI 20-42 eFigure 2 b),和更大胆的信号在左额下回预测贫困全球心理健康(r=−0.51,pβ=−7 < 0.001,95% CI 10−−3, eFigure 2 c)。
最后,NIHTB-MB,参与者与先前COVID-19灵活性较差比控制在年龄谱(主要的手,d=−0.85,组p= 0.007,95% CI 1.50−−0.20,图6)和贫穷的耐力(两分钟走路,d=−0.83,95% CI 1.48−0.17,组p= 0.002),特别是年长的参与者(β= 0.8,95% CI 0.2 - -1.5, group-by-agep= 0.02,图6 b)。在大脑区域显示无意义的较小的参与者与PCC激活低于对照组,低大胆预测信号在左侧中央后回穷灵巧的小钉板手T分数只是参与者与PCC (r= 0.58,pβ= 11 = 0.003,95% CI 5日至18日期间召开,图6 c),而较低的大胆预测信号在另一个地区在左侧中央后回穷耐力两分钟走过所有参与者(r= 0.51,p< 0.001,β= 16,95% CI日到24日,图6 d)。尽管参与者与PCC也对四比走路慢运动控制,没有激活脑区显示相关的性能测试。
(A和B)参与者post-COVID-19(红点)慢手灵巧度性能(9洞小钉板的优势手)和贫穷耐力低(两分钟步行)如图所示T这些任务得分与健康对照组相比,在年龄谱(蓝点),尤其是年长的参与者在两分钟走的任务。(C)只有参与者post-COVID-19较小的大脑活动在左侧中央后回中贫穷灵巧手;健康对照组中没有发现这样的关系。(D)在所有的参与者中,那些较小的大脑活动在另一个地区的左侧中央后回耐力较差。大胆=血氧水平依赖;COVID-19 = 2019年冠状病毒病;FWE = family-wise错误。
讨论
参与者与PCC,平均7个月后COVID-19诊断、报告盛行的神经精神症状,包括脑雾和浓度或内存问题。尽管有这些主观投诉,参与者与PCC相对正常NIHTB-CB性能对客观认知测试,包括注意力和WM和在功能磁共振成像任务。然而,他们贫穷的灵活性和耐力NIHTB-MB相对于健康对照组和规范数据库,特别是与PCC的老年人。此外,更大的痛苦情绪和消极影响支持NIHTB-EB和心理健康症状评估PROMIS同意post-COVID参与者的投诉。此外,我们的参与者postacute COVID-19贫困全球身体健康,由于更多的疲劳和疼痛症状。
这task-activated BOLD-fMRI研究评估COVID-19患者康复。尽管参与者与PCC和类似的正常精度和反应时间的控制,他们有更大的大脑活动,失活的PCG较小和更大的激活在正确的SFG在WM网络更加困难后的任务。这些发现表明重组WM网络,以更大的或补偿使用非惯用的大脑区域,顶叶默认模式的使用更少的资源,以维持正常的性能。此外,更大的大脑活动预计在这些恢复患者更严重的神经精神症状。
正常表现我们的参与者post-COVID客观地评估在7认知领域NIHTB-CB细微精神状态检查是符合正常的443年主要nonhospitalized个人,∼9个月后SARS-CoV-2感染,相对于1328年的匹配控制。32另一项研究评估参与者长COVID 31, 202±58天后急性疾病,神经认知投诉的受损的注意,内存,和多任务处理能力;这些参与者也有正常的神经心理学测试得分和蒙特利尔认知评估。12更敏感的测试,可以评估疲劳和认知需要耐力。
然而,post-COVID参与者的高T分数心理和情感症状,感知到的压力和负面影响及其低T心理幸福感和总体生活满意度得分NIHTB-EB符合他们的主观投诉和进一步证实了更高水平的抑郁和焦虑症状和贫穷PROMIS心理健康。这些发现同意一个荟萃分析报告,评估10530例,发现这些症状的高发与post-COVID综合症在中期(3 - 6个月)长期(> 6个月)跟进,建议这些症状可能随着时间的推移变得更加普遍。33
此外,高T分数疼痛措施(行为、质量、强度和干扰)的参与者与PCC也符合54的综合评估报告发现21668年盛行的疼痛患者COVID-19,包括33.9%头痛,47.1%有一个喉咙痛、肌痛或关节痛61.0%,17.7%有胸痛,14.5%有腹痛。34
相对于控制,我们的参与者与post-COVID贫穷灵巧手在年龄谱和降低两分钟行走耐力测试。慢两分钟走的性能测试类似于报告在37/66(56%)住院患者COVID在3 - 6个月的随访中,35但只有14/161(8.7%)的异常坚持住院患者1年后。35同样,降低6分钟行走耐力测试报告在79%的住院患者COVID在六周的随访36只有29%的人在6个月随访。37尽管三分之二的参与者与PCC没有住院,他们表现出相对较低的耐力,特别是年长的参与者。
在WM任务,男性通常激活双边或右脑为主的网络,而女人通常显示更大的激活边音的左半球。27然而,尽管三分之二的参与者与PCC是女性,他们有更大的激活非惯用右脑,这表明重组神经网络,与次优的激活在正常网络但更大的激活在不同的大脑区域,以维持正常的性能在n - back任务,可能在NIHTB-CB。这种重组神经网络也观察到在艾滋病毒感染者中,他们显示出类似的改编的神经网络在task-activated BOLD-fMRI,即使在认知无症状的个体。28,29日
集群在PCG恰逢maxima很好的描述内侧壁默认模式网络中节点(静),表明该地区更大的激活导致较小的失活COVID-19组比对照组。减少或赤字task-induced失活在静息也发现患有轻度阿尔茨海默病(AD),38那些只APOE-ε4遗传风险的广告,39和中年患者亚临床认知衰退。40较低的其他大脑疾病比正常的失活静包括精神分裂症、41特发性全身性癫痫,42注意缺陷/多动障碍,43和强迫症。44少失活在静息表明大脑储备因为失活可能为其他大脑区域或提供资源重新分配的神经网络。相对更大的SFG PCC激活我们的参与者是符合更大的注意力调制的自上而下的背注意力网络。更大的激活大脑的这个区域通常是观察与脑损伤的慢性神经炎症,如出现人感染了艾滋病病毒25,28,29日或轻度创伤性脑损伤。45因为anti-correlation之间更大的失活在静息和更大的激活SFG被认为只有在控制,参与者与post-COVID可能由于COVID-19-induced赤字在静息脑损伤,需要补偿的使用替代侧右半球大脑区域,如更大的SFG激活。
更大的激活在WM网络预测少积极的影响,多认为压力在所有参与者中,但更多的愤怒和悲伤的症状,只在参与者与post-COVID贫困心理健康。所有参与者间的关联可能是由于流行的更大的压力,而更大的左额之间的关联激活和心理症状可能反映了更大的这些症状的严重程度与PCC的参与者。虽然确切的病理生理学的PCC尚不清楚,外周免疫标记如c反应蛋白和外围炎症标记物包括淋巴细胞和血小板与更大的PCC患者抑郁症状的严重程度。46,47未来的研究评估周边和脑脊液免疫标记可能提供更多的洞察这些关系。改变大脑活动是观察到的只有注意力/ WM负荷越高,表明高认知需求在日常生活中可能会进一步导致负面的心理和精神症状与PCC参与者。
最后,较小的大脑活动在左后任务占主导地位的中央后感觉运动回预测贫穷的手灵巧的参与者与PCC和较低的耐力两分钟走过所有的参与者。这些发现进一步描述之间的关系感觉运动皮层和运动机能。
我们的研究也有一些局限性。首先,温和的样本量杜绝进一步子群的评价分析,如性别效应,群体年龄相关性变化的差异,或者更详细的评估疾病严重程度,与PCC相关的症状。其次,本研究主要在三角洲变异阶段在美国;因此,新的变异如何影响大脑无法评估。第三,没有SARS-CoV-2抗体检测,我们不能排除远程控制之前无症状感染的可能性。此外,纵向需要跟进,因为一些长COVID症状减少在2年随访,48而精神病或认知功能可能恶化随着时间的推移,33尤其是在老COVID-19的幸存者。49最后,由于研究的横断面设计,异常的大脑激活post-COVID组不能有原因地归因于COVID-19。
总之,NIHTB和PROMIS措施量化post-COVID参与者的神经精神症状,包括高水平的疲劳、疼痛和情绪症状,和运动赤字,但显示正常的认知功能。BOLD-fMRI,这些参与者post-COVID-19与少重组网络激活指示功能在正常网络不佳,但更大的大脑激活对侧半球,容易维持正常的性能在WM NIHTB-CB任务和。异常的大脑激活预测贫穷运动灵活性和耐力,以及神经精神症状,这可能支持WM网络的参与情绪调节。31日Task-activated BOLD-fMRI敏感、客观评价post-COVID大脑异常,特别是使用增加认知负荷(即参数化设计。大脑压力测试)。使用这些定量措施和未来纵向跟进task-activated BOLD-fMRI可能允许我们描绘是否当这些改变大脑活动模式和神经精神症状将会正常化。最后,免疫或神经损伤标记之间的相关性和其他脑成像生物标记(例如,光谱学先生50)需要进一步描述可能的免疫激活和持久的脑损伤之间的关系在参与者post-COVID条件。
研究资金
这项工作是支持的资助国家神经疾病和中风研究所(R21-NS121615)。
信息披露
美国Kottilil是默克公司的科学顾问委员会的成员,Regeneron,银背大猩猩疗法,珠海Yufan生物技术,肝脏公司和获得资助的机构从基列科学和杨梅药品。l . Chang m.c瑞恩(h .梁x张e·坎宁安j . Wang e·威尔逊,再见Herskovits, t·恩斯特报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢他们的研究参与者的参与。他们也感谢安德里亚·莱文博士提到的一些参与者post-COVID条件研究。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编丽贝卡·伯奇博士。
COVID-19资源:NPub.org/COVID19
- 收到了2022年11月21日。
- 接受的最终形式2023年3月3日。
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