文摘
背景和目标神经退行性疾病的后期阶段临床试验的成功概率很低。在这项研究中,我们将介绍一种算法来优化计划的临时分析临床试验在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),更好地利用可用的时间和资源,减少暴露的患者无效的或有害的药物。
方法研制了一种基于仿真的算法,以确定最优临时分析方案通过整合先验知识对肌萎缩性侧索硬化症临床试验的成功率还在早期阶段的研究中获得的信息。临时分析方案是由不同的数量和时间优化临时分析,连同他们的决策规则何时停止试验。算法应用回顾性临床试验3调查隔膜踱步的功效或头孢曲松ALS患者的生存期。此外,比较了结果与传统的临时设计。
结果我们评估183 - 1351独特的临时为每个试验分析方案。应用最优设计正确的建立缺乏有效性,将总结所有研究1.2 - -19.4个月前(在试验持续时间减少4.6% - -57.7%),并可能随机化患者的数量减少了1.7% - -58.1%。通过仿真,我们说明其他治疗方案的效率。优化临时分析方案优于传统临时设计在大多数场景。
讨论我们的算法使用先验知识来确定预期治疗效果的不确定性在肌萎缩性侧索硬化症临床试验和优化规划中期分析。改善ALS徒劳监测可以减少病人的暴露无效的或有害的治疗,导致重大的伦理和提高效率。
术语表
- 肌萎缩性侧索硬化症=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症;
- ALSFRS-R=
- 修改后的肌萎缩性侧索硬化症功能评定量表;
- DMEC=
- 数据监控和伦理委员会;
- 人力资源=
- 风险比;
- 新和合本=
- 无创通气
药物开发的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)已被证明是困难的。超过70治疗化合物被评估在过去30年里,1,- - - - - -,3导致只有最小收益预期寿命4或改进的进展率。5,6值得注意的是,一些干预措施已经导致了一个加速时间和减少生存函数,7,- - - - - -,11强调审判参与可能并不总是不受伤害。肌萎缩性侧索硬化症临床试验徒劳发病率高,加上患者的风险,强调重要伦理和economically-of发展中更有效的策略,更快地识别无效的或有害的治疗,从而改善试验参与者的安全,减少损失的时间,资金和资源。
目前,大多数ALS履行临床试验统计分析后所有患者完成了一个固定的随访期内。12,13作为替代方案,临时分析时可以进行积累数据只有一个子集的病人已经完成了他们的后续。14这个礼物的机会停止审判之前所有的病人登记,或完成这项研究,只要有足够的证据,药物的功效。早期的概率可以停止试验,然而,很大程度上取决于时间和指定的决策规则或停止标准。15这些标准通常定义任意的设计阶段研究,经常忽略的信息可以从早期的临床试验。16结果,计划和临时的停止标准分析可能是次优的,这可能意味着无效的治疗是持续或暴露于安慰剂不必要地延长。12
在这项研究中,我们开发一个基于仿真的算法,确定临时分析的最佳时机,连同他们的决策规则,通过合并在早期发展阶段,所获得的信息,减少预期的试验持续时间或样本大小。将该算法应用于3完成临床试验,我们的目标是评估其性能和获得洞察优化策略,以更好地调整为未来的临床试验研究设计。
方法
本研究由两部分组成:首先,我们开发了一种基于仿真的算法来确定最优时机和临时分析决策规则,先验知识的基础上。第二,我们回顾性的算法应用于三个临床试验研究的有效性和安全性隔膜节奏或头孢曲松ALS患者。我们评估这些研究是否可以停止前,当,和比较结果与其他常用临时没有临时的分析方案或设计分析。
临时分析临床试验
临时分析期间,使用积累数据,决定是否有足够证据停止研究早期药物功效(优势)或缺乏最好(无用)或是否继续试验,收集更多的信息。如果使用了临时的分析,研究者必须prespecify:(1)分析的时间(即。,after how many months/patients/events) and (2) the decision rules about when a treatment is considered (in)effective. These decision rules are statistical criteria that define how large the (standardized) effect size or how small thep值应该是停止试验。因此,临时在多个统计检验分析结果,需要修正的p价值的治疗效果。有几种方法可以调整p值,例如,通过使用一个可以设计17设置相同的所有临时意义阈值分析一致(例如,如果停止p< 0.01)。,或者一个可以使用O 'Brien-Fleming设计更为普遍18使用严格的意义阈值在早期中期分析(例如,如果停止p< 0.001),但组更宽容的意义在后来临时分析阈值(例如,如果停止p< 0.045)。可以设计的好处是,它变得更容易停在临时分析和早期,平均而言,在较短的研究结果。不利的一面是,它变得更加难以阻止,后来临时分析早期如果审判不能停止。因此,这样一个临时分析方案可能需要更多的病人或长期而O 'Brien-Fleming设计。因此,prespecifying临时分析在设计阶段的审判是至关重要的。通过改变临时的数量分析,连同他们的时机和决策规则,许多独特的临时停止计划可以定义不同的概率分析早期和预期试验持续时间。人会考虑的方案是最有效率主要取决于一个预期的治疗效果。16
不确定性预期的治疗效果
预期的治疗效果,因此,是一个决定性的假设在设计阶段的试验,这将推动一个临时分析方案的效率。预期治疗效果通常是基于要么还在早期的开发阶段所获得的信息(例如,小2期研究)或任意定义的。然而,在许多情况下,有一个相当程度的不确定性预期的治疗效果。19此外,尤其是对ALS,任何临床开发项目的成功率很低,和整体,大多数试验导致无效的结论。20.理想情况下,成功的概率和整体治疗效果的不确定性需要占临时分析找出最优方案,考虑到信息在设计阶段。
优化算法为临时分析
通过模拟我们接近这个挑战,从而重新采样分布反射的治疗效果治疗效果的不确定性和整体的成功概率。对于每一个模拟,我们比较不同的临时分析方案和选择设计最有效的操作特征(例如,试验持续时间、随机患者或药物暴露)。图1提供了一个我们的优化过程的示意图。首先,我们定义的所有可能的临时分析方案通过改变的时机、数量分析和决策规则(步骤1)。第二,我们定义2治疗效果的不确定性分布:(1)治疗是有效的场景和场景,(2)治疗是无效的(步骤2)。接下来,我们定义的审判会成功的概率(步骤2 b)。最后,我们采样的治疗效果的不确定性分布、条件试验是否成功与否(步骤3)。吸引治疗效果随后被用来模拟临床试验数据集(步骤3 b),在不同的临时方案进行评估分析(图1步骤4)。
首先,研究人员决定接受临时分析方案的范围。然后使用先前的研究来制定治疗效果的不确定性和试验成功的概率。在下一步中,每个临时分析方案评估的仿真基于试验的假设。最后,确定最佳执行临时分析方案,根据选择标准(例如,平均试验持续时间最短,最小平均样本量,或最短平均药物暴露)。中提供了一个脚本复制模拟eAppendix 1 (links.lww.com/WNL/C768)。
肌萎缩性侧索硬化症临床试验的应用算法
我们应用上述算法回顾性3完成肌萎缩性侧索硬化症临床试验(DiPALS、RespiStimALS Ceftriaxone-ALS)来评估是否使用一个临时分析优化方案可以得出结论的研究。研究人口和其他地方描述的试验方法。10,11,21简而言之,所有试验是随机对照临床试验,评估的有效性和安全性隔膜踱步(DiPALS和RespiStimALS)或头孢曲松(Ceftriaxone-ALS) ALS患者。DiPALS研究中的患者被随机分配接受无创通气(NIV) +隔膜或和合独自踱步,而病人RespiStimALS研究收到隔膜或虚假的节奏。所有患者接受(虚假)踱步腹腔镜手术操作。DiPALS研究的主要终点是死亡,而死亡或和合RespiStimALS研究使用时间。在Ceftriaxone-ALS研究中,患者被随机分配接受静脉注射头孢曲松或安慰剂。本研究使用coprimary端点评估时间死亡或呼吸衰竭和每日的变化函数(修订ALS功能评定量表[ALSFRS-R])。协调三个临床试验中,我们使用只有生存端点的Cetriaxone-ALS研究。而DiPALS和RespiStimALS研究最初设计没有临时分析,Ceftriaxone-ALS试验已经计划5临时分析。DiPALS和RespiStimALS试验停止过早,因为安全问题导致非正常死亡的手臂,踱步而Ceftriaxone-ALS早就停止了试验无效。所有病人提供知情同意,所有研究都是通过一个适当的伦理委员会。
踱步试验都是设计基于一个未发表,导致人道主义历史对照,多中心队列研究设备豁免批准隔膜由美国食品和药物管理局踱来踱去。22报告,中位数生存的历史队列接受常规治疗21.4个月(n = 43),而中位数生存的群体接受节奏是37.5个月(n = 43)。定义的不确定性预期的治疗效果,我们假设队列随访24个月,生存时间遵循了威布尔分布(ρ= 2),23导致log-hazard比率(人力资源)的标准误差为0.335。24值得注意的是,任何3期临床试验的成功率在ALS是7.1%(2成功28试验)。20.因此,每个人都应该更加确定预期的治疗效果。膨胀的不确定性预期的治疗效果,我们定义了一个混合分布、抽样标准错误的log-HRβ分布概率0.071 1.06 0.335和1−0.071的概率(即。历史数据的方差,10倍)。说明,如果我们设计一个试验的人力资源0.45,75%的不确定性水平,估计,有条件的成功概率和历史数据,范围从0.23到0.87。头孢曲松钠的试验中,我们假定一个接受安慰剂的病人平均生存28.9个月,平均43.4个月的生存对于那些接受头孢曲松。基于观察到的功能下降ALSFRS-R在二期试验中,25并假设每一点ALSFRS-R降低死亡的风险增加11.9%,26我们估计的标准误差log-HR对头孢曲松钠0.147。然后我们定义了混合分布类似的如前所述。基于的假设中定义各自的试验协议(表1模拟临床试验数据),我们为每一个临时的分析研究,确定最优方案。
统计分析
比较数据模拟用威布尔分布假设一个常数入学率并没有追踪损失主要终点。后生存率较被用来比较治疗武器已经达成一定数量的事件(即。事件驱动的试验设计)。27在每个模拟数据集,我们评估各种临时的分析方案。这些变化在徒劳分析数量从4到5,时间从30%到90%不等的最大数量的事件,10%的步骤。在所有计划,临时分析优势固定在60%因为阻止早期疗效往往是不可取的。28,29日不具约束力徒劳边界范围从O 'Brien-Fleming类型(即可以排除类型。,β-spending function from 0.75 to 3.00 with steps of 0.25), whereas the superiority boundary ranged from 2.00 to 3.00.30.计划的最大试验持续时间超过10%,没有临时的设计分析被排除在外。31日临床试验场景模拟10000次。临时测试平均试验持续时间最短的方案被选为最优的设计。此外,我们应用4传统临时设计3完成肌萎缩性侧索硬化症临床试验比较的性能优化临时分析方案设计方法。徒劳的数量分析在这些传统的临时设计不同的从1到4在任意时间点定义使用O 'Brien-Fleming-type决策规则。18最后,探讨替代治疗效果,我们模拟了治疗效果,从非常有利于非常有害的,在每个3试验的同时保持入学率,生存在安慰剂的胳膊,随机化比例固定。为每一个场景中,我们决定当审判可能会停止,使用设计要么有或没有(优化)临时分析。我们强调优化临时的比较分析与设计方案没有临时分析或用一个临时分析事件的最大数量的60%,这反映了常用临时设计设置。32所有统计分析与统计的R语言编程和包Rpact(版本3.2.2;沃斯默G和F Pahlke, 2022);中提供的脚本复制模拟eAppendix 1 (links.lww.com/WNL/C768)。
数据可用性
调查人员可能请求访问消除识别信息个人参与者各自的数据对应的作者DiPALS RespiStimALS研究或从国家神经疾病和中风研究所访问Ceftriaxone-ALS数据。
结果
基于信息在设计阶段,我们评估797临时DiPALS试验分析方案,183 RespiStimALS试验方案和1351 Ceftriaxone-ALS试验方案。符合计划的数量不同试验之间由于原始设计设置的差异及其影响最大的试验持续时间。DiPALS试验,优化临时分析方案包括4临时分析为30%,40%,50%,和60%的(最大)计划的事件数量(α-spending和β-spending参数:2.50)。RespiStimALS试验,最优方案包括4临时分析为30%,50%,60%,70%(α-spending和β-spending参数分别为2.25和2.75)。Ceftriaxone-ALS试验,最优方案包括4临时分析为30%,40%,50%,60%(α-spending和β-spending参数:2.25)。
应用优化临时分析方案
DiPALS过早停止试验的数据监控和伦理委员会(DMEC)。停止决策中说明了图2一个一起的检验统计量在每个时间点治疗效果。此外,我们提供优化的决策边界过渡分析方案。可以看到,治疗效果的观察检验统计量在第一个临时分析低于徒劳边界。因此,审判可能已经停止了徒劳,导致在试验持续时间减少34.0%,和随机化患者的数量可能减少17.6%。
性能优化的临时计划当应用回顾性分析DiPALS (A), RespiStimALS (B),和Ceftriaxone-ALS (C)试验。黑色虚线反映了检验统计量的发展随着时间的推移,这是计算顺序和代表治疗证据基于迄今为止的数据积累。一旦超过红线治疗证据,审判可以停止了徒劳无益。因此,这条线代表了决策规则的审判。此外,横向虚线绘制表明是否治疗证据支持治疗或控制。蓝色三角形代表停止决策优化的临时分析方案,而红色钻石实际上反映了试验时停止。ALS(肌萎缩性脊髓侧索硬化症;DMEC =数据监控和伦理委员会。
与原设计比较详细表2和一个临时分析可行方案表3。在图3,我们说明了成熟的存活曲线在每个临时DiPALS研究分析,结合的概率达到统计学意义如果试验还在继续,条件在设计阶段预期的治疗效果。在第一个临时的分析,例如,我们观察到一个人力资源2.15支持常规治疗。的概率,如果我们继续试验和收集更多的数据,这样的治疗效果从2.15对统计学意义的人力资源支持治疗,是6.3%。可以看到,这个所谓的“有条件的力量”在随后的临时分析趋于0,有效地排除了审判会成功的可能性。
观察治疗效果随着时间的发展在每个临时分析(模拟)。为了说明这个观点,我们展示的发展kaplan meier曲线在每个临时DiPALS试验分析。在第一个临时分析(A),风险比(人力资源)是2.15(0.75 - -6.22),审判可以停止(图2一个)。考虑积累数据,和预期的0.45小时,最后分析仍可能产生的概率统计学意义的治疗仅为6.3%。
同样的,图2中,B和C,介绍了决策RespiStimALS和Ceftriaxone-ALS试验。在这两种情况下,临时分析优化方案可以得出结论之前,最初的设计,从而减少试验时间Ceftriaxone-ALS RespiStimALS为57.7%和4.6%,并有可能随机化患者的数量减少了58.1%和1.7%,分别为(表2)。在这两种情况下,传统的临时设计效率较低(表3)。对于其他传统过渡设计,我们为每个审判结果的概述eTable 1 (links.lww.com/WNL/C770)。在所有3个试验中,每个临时分析方案比没有临时的设计分析。
最后,在图4,我们现在的行为优化临时头孢曲松钠分析方案在不同的治疗效果。同样,我们报告的结果隔膜踱步在eFigure 1 (links.lww.com/WNL/C769)。可以看到,优化方案是最有效的,当有一个大的积极或消极的治疗效果在减少试验时间相比,没有临时的设计分析。在eTable 2 (links.lww.com/WNL/C771),我们报告其他传统临时设计试验的结果一个中立的治疗效果(即结束。,人力资源管理= 1)。对于每一个试验,优化的临时方案,平均而言,是最有效的设计。
我们模拟的头孢曲松钠的影响从非常有利于有害(10000模拟场景),同时保持随机化比率,入学率,生存在安慰剂手臂固定。为每一个场景中,我们决定当审判可能会停止,使用优化的临时分析方案(绿色),传统的临时设计(红色)和一个设计没有临时分析(灰色)。临时分析方案是最有效的,当有一个大的积极或消极的治疗效果与设计相比没有临时分析(a)。此外,我们说明了试验结论的概率会导致试验持续时间减少20%以上,使用优化(绿色)和常规(红色)临时设计和设计没有临时分析(B)。传统的临时设计包含一个临时分析事件的最大数量的60%使用O 'Brien-Fleming-type决策规则。18
讨论
在这项研究中,我们探索了优化策略的计划临时分析在临床试验中。而不是使用任意设计设置,我们的仿真算法使用信息从早期临床试验与历史相结合的成功概率优化研究设计。客观的选择最优的监测方案可以根据首选的操作特征,如预期的试验持续时间、数量的病人,或累积药物曝光时间。通过回顾应用程序的算法3 ALS试验完成,我们已经表明,优化的临时分析方案可能会导致相当大的减少试验时间和数量的病人随机与设计相比没有临时分析或任意定义临时分析方案。因此,病人接触时无效的或有害的治疗方法可以最小化,和资源可能会很快被重新分配给其他候选人有前途的治疗。
考虑到高徒劳率在肌萎缩性侧索硬化症临床试验,按未满足的医疗需求,和潜在的药剂的不断增加的管道,3必须确定(在)快速有效的或有害的治疗。这是进一步强调过去几个试验的进行,导致加速丧失功能,与常规治疗相比,存活时间减少。7,- - - - - -,11临时分析已经广泛报道是有益的,但33我们发现支持这样的结论。尽管使用这种分析请求的主题从病人社区指南和共识,34,35令人惊讶的是,他们没有实现频繁在ALS试验。12,13常见的障碍包括缺乏专业知识和经验,增加工作量分析,规划和实施的资金不足以弥补缺乏设计熟悉,和偏好更熟悉的方法。36即使临时分析实现,他们的计划和决策规则通常是基于任意的和主观的选择。这是不可取的,因为临时的时间分析,和他们停止规则,学习效率产生重大影响和概率提前停止。16我们的算法解决这一挑战使客观、数据驱动的方法临时的规划分析和决策规则,而没有增加的复杂性研究。
最优临时分析方案主要取决于一个希望观察的治疗效果。16不确定性预期治疗效果通常假定为零,这可能影响到审判实际治疗效果是大大不同的。这种风险可以通过制定减轻不确定性分布在预期的治疗效果。19例如,如果没有任何疗效在设计阶段的证据,或者临床开发的成功率很低,一个可能想主要侧重于徒劳,而人会更关注阻止早期效果如果先前的试验是成功的。算法自动考虑和评估等的理想之间的权衡早期停止徒劳和/或有效性的基础上,设计阶段的治疗效果的不确定性。然而在某些设置,阻止早期效果可能不受欢迎,并限制的数量优势分析可能是必要的。28,29日我们已经适应这种通过实现不对称测试计划仅仅测试徒劳在早期临时分析和后评价疗效一定量的信息收集。
所需的信息应该基于个案进行评价,取决于试验的开发阶段。一个考虑因素,例如,包括监管机构是否会足够有说服力的结果如果审判停在临时的分析。此外,在一些环境中,激进的徒劳监测带来的风险终止试验早期可能表现出有益的影响一直持续。这一风险,然而,并不不同于设计没有徒劳监控从一开始就因为这些错误概率是固定的和等于没有临时的设计分析。一个重要的例外包括一项研究,治疗结果的延迟效应。37在这种情况下,早期徒劳监测可能会增加图纸错误的结论的可能性。在规划初期中期分析,因此,早期阻止风险之间的权衡,增加效率,所需的最低级别的信息应该仔细考虑。
在我们的研究中,我们只考虑早期试验终止。然而,额外的策略可能感兴趣的进一步推进临时的利益分析,如样本量reestimation、随机化比率的调整,通过修改合格标准或浓缩研究。其他人则表明这样的修改可以积极影响临床试验的开展和效率的临床试验38,39,可能是有价值的扩展我们的算法。尤其是合格标准的修改可能是异构的特殊相关性疾病如ALS,一些病人可以比其他人更从治疗中获益。40前瞻性地实施临时分析丰富审判人口可能有助于识别响应子组和5月早些时候克服需要运行额外的验证性研究。这些努力可能进一步提高了使用临时分析历史数据,例如,在贝叶斯框架,和借信息减少样本大小或提高精度,41,42或更好地利用预测规则,提高子组的识别。43,44的重要性,这些努力应进一步扩大关键中间结果,如ALSFRS-R和肺活量,增加我们的研究结果的普遍性,例如,通过回顾应用程序与有益的临床试验,如药物不良反应,钠phenylbutyrate-taurursodiol或methylcobalim。5,45,46
我们的研究有一些局限性。首先,我们假设一个临时的分析将尽快进行目标的事件数量。然而,这是过于乐观,因为通常有一个延迟到达日期事件之间的和实际的分析。在实践中,因此,临时分析方案的效率可以最大化确保审判人员之间的有效沟通和DMEC通过优化数据流。47然而,所需的时间完成一个分析可能仍然相当大,意义是不可行的行为4或更多临时分析对一些设置。然而,该算法可以很容易地调整限制候选人临时仅仅2或3分析分析方案。我们的算法也可以进一步提高考虑其他来源的不确定性,风险的不确定性等,预期的入学率,辍学比例。尽管这些变量没有影响统计力量如果使用事件驱动的设计,27他们影响预期的试验持续时间和可能导致不同的最优监控方案。开放的举措,比如回答ALS和池资源开放获取肌萎缩性侧索硬化症临床试验,可以作为主要来源模型这些来源的不确定性在ALS的自然历史。48,49
总之,紧迫的尚未被满足的医疗需求和高失败率的临床试验在ALS强调urgency-both道德和经济上改革的设计研究和探索更有效的选择。我们提出了一个策略,旨在调整研究设计基于可用的信息,先天的,不仅摒弃无用的,有害的早期治疗,但也很快停止这项研究如果有足够的证据效力。优化策略的应用在未来的肌萎缩性侧索硬化症的临床试验可能,因此,不仅减少病人的暴露无效的或有害的药物,但也加速寻找有益的治疗这种毁灭性的疾病。
研究资金
这项研究是由左ALS荷兰(TRICALS-Reactive II)。DiPALS研究由国家卫生研究所卫生技术评估项目(09/55/33)和运动神经元疾病协会的英格兰,威尔士,北爱尔兰。RespiStimALS研究由医院为临床研究项目,法国卫生部(批准号P110133)和“Contrat de矫揉造作的倩碧”的方向de la矫揉造作的倩碧等杜开发署(DRCD),协助Publique-Hopitaux巴黎,法国巴黎(批准号CRC15017-R02),也担任研究赞助商。也是由法国病人的肌萎缩性侧索硬化症研究协会(“协会pour la Rercherche苏尔la硬化Laterale Amyotrophique,“ARSLA)和亨利·德·Latran肌萎缩性脊髓侧索硬化症的基础。Ceftriaxone-ALS研究是由美国国家神经疾病和中风研究所(批准5 u01 - ns - 049640)。
信息披露
J.W.J. van Unnik s Nikolakopoulos M.J.C. Eijkemans, j . Gonzalez-Bermejo g . Bruneteau c . Morelot-Panzini L.H. van den Berg和主机Cudkowicz报告没有披露相关的手稿。支持C.J.麦克德莫特NIHR谢菲尔德生物医学研究中心和NIHR研究教授奖。t . Similowski R.P.A. van Eijk报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢Brenda Vollers-King援助与语言编辑和国家神经疾病和中风研究所的David a . Schoenfeld提供访问的去除了识别信息的个体参与者数据Ceftriaxone-ALS审判。
附录1的作者
附录2 Coinvestigators
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由Wolters Kluwer / UKB VSNU协议。
Coinvestigators列出在links.lww.com/WNL/C773。
提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编安东尼·阿马托医学博士FAAN。
- 收到了2022年11月18日。
- 接受的最终形式2023年3月3日。
- 版权©2023年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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