文摘
背景和目标遗传性出血性毛细血管扩张(HHT)是一种遗传性疾病与转变增长factor-β信号pathway-related致病性变异基因,导致各器官血管发育异常。脑动静脉畸形(avm)可能会导致颅内出血、脑脓肿或缺血性中风可能导致从右到左通过肺动静脉分流。我们旨在调查这些严重的并发症的风险在成人和儿童遗传性出血性毛细血管扩张症。
方法我们进行了一项病例对照研究中参与者1 - 64岁MarketScan商业(2006 - 2019)和跨州医疗补助数据库(2011 - 2019)。我们确定了使用例遗传性出血性毛细血管扩张症国际疾病分类,第九/十修订,临床修改(ICD-9/10)诊断代码(ICD-9-CM448.0,ICD-10-CMI78.0)。控制遗传性出血性毛细血管扩张症患者没有编码频率匹配10:1遗传性出血性毛细血管扩张症患者的年龄、保险登记时间、性别、和医疗补助的地位。感兴趣的结果(脑脓肿、中风和颅内蛛网膜下腔出血)是使用适当的识别ICD-9/10诊断代码。我们计算发病率和标准化率的各种结果和比较率比率(RRs)遗传性出血性毛细血管扩张症病例和控制。
结果遗传性出血性毛细血管扩张症患者共计5796,其中588是儿童(未满16岁),57960年与控制。有脑脓肿的发病率增加遗传性出血性毛细血管扩张症病例与控制相比,的RR 35.6 (95% CI 15.4 - -82.5)。没有记录在15岁儿童脑脓肿或年轻。出血性中风/蛛网膜下腔出血更常见的遗传性出血性毛细血管扩张症的情况下,的RR 4.01 60.2 (95% CI 2.8 - -5.7)在成人和儿童(95% CI 7.2 - -500.4)。缺血性中风也更常见的情况下,的RR 3.7 (95% CI, 3.0 - -4.5)在成年人和70.4 (95% CI 8.7 - -572.3)的孩子。
讨论我们观察到严重中枢神经系统血管并发症的发生率更高的遗传性出血性毛细血管扩张症患者,尤其是孩子。尽管脑脓肿的发生率更高遗传性出血性毛细血管扩张症成年患者所指出的,没有记录在儿童脑脓肿,因此监测时可能会考虑建议这个人口是再现。
术语表
- 动静脉=
- 动静脉畸形;
- 遗传性出血性毛细血管扩张症=
- 遗传性出血性毛细血管扩张;
- RR=
- 率比;
- ICD-9/10-CM =
- 国际疾病分类,第九/十修订,临床修改 ;
- 巴西=
- 人多年的观察;
- RR=
- 率比
遗传性出血性毛细血管扩张(HHT)是一种underrecognized遗传疾病的血管是由致病性序列转变增长factor-β信号通路的变化。1,- - - - - -,3这些改变发生在endoglin,激活素受体激酶,SMAD4等等,这是在可变外显率的常染色体显性遗传方式传播。变化导致的中断proangiogenic和反血管增生信号之间的平衡,对于血管的正常发展是必要的。
诊断标准反映了常见的临床症状,包括复发性自发性鼻出血、黏膜与皮肤的毛细血管扩张,实体器官肺动静脉畸形(avm)通常,4大脑,5脊髓或肝脏,和一级亲属患遗传性出血性毛细血管扩张症。6每天可能发生鼻出血,可导致贫血和慢性输血依赖。黏膜与皮肤的毛细血管,通常只美容问题,尽管整个消化道的毛细管扩张也可能导致缺铁性贫血和输血依赖。avm可能导致颅内出血时出现在大脑、肺出血时出现在肺、心脏衰竭和高输出时出现在肝脏。脑脓肿或缺血性中风也可能发生,因为通过肺动静脉的右向左分流。7
尽管遗传性出血性毛细血管扩张症的总体发病率估计1:5,000和1:8,000之间不同的人群,8精确的估计遗传性出血性毛细血管扩张症并发症的风险已经很难确定,因为罕见的遗传性出血性毛细血管扩张症和遗传性出血性毛细血管扩张症的观察,大多数人尚未被诊断。这尤其适用于儿童遗传性出血性毛细血管扩张症。
要求数据库被用来描述不常见疾病的流行病学。一个这样的研究9,在加拿大亚伯达省的遗传性出血性毛细血管扩张症包括的人口约400万人,中风患者的遗传性出血性毛细血管扩张症的发病率是检查。这些作者发现中风的发病率明显高于遗传性出血性毛细血管扩张症患者,但没有评估脑脓肿的发生并没有专门评估儿童的风险。
利用行政索赔数据,我们比较了中风的风险和脑脓肿在成人和小儿遗传性出血性毛细血管扩张症患者控制人口数据库。
方法
识别的遗传性出血性毛细血管扩张症和控制人口
我们确定了1 - 64岁的人在IBM MarketScan商业数据库从1月1日,2006年12月31日,2019年,从1月1日,2011年,2019年12月31日MarketScan医疗数据库和一个遗传性出血性毛细血管扩张症诊断使用国际疾病分类,第九/十修订,临床修改(ICD-9/10-CM)诊断代码(ICD-9-CM448.0,ICD-10-CMI78.0)。建立的诊断遗传性出血性毛细血管扩张症、编码需要至少1住院设施要求和/或2或更多的门诊/提供者之间相隔至少30天。诊断要求(例如,实验室诊断放射学)不是用来识别遗传性出血性毛细血管扩张症,以避免排除条件的识别。10
控制1 - 64岁的人没有患此病被确定基于编码遗传性出血性毛细血管扩张症期间医疗保险登记。遗传性出血性毛细血管扩张症为目的的比较与人口控制频率匹配10:1遗传性出血性毛细血管扩张症患者按年龄(5类),医疗保险登记时间(每完成一年),保险登记开始,性,和医疗补助的地位。
识别潜在的条件
并发症是使用的分类定义Elixhauser et al。11的小儿慢性疾病分类Feudtner et al .,12包括编码条件在任何时候在医疗保险登记日期。并发症,包括各种恶性肿瘤和贫血,上面被定义为对遗传性出血性毛细血管扩张症,需要编码至少1住院设施要求和/或2或更多的门诊/提供者nondiagnostic间距为至少30天。此外,平均每人每年诊所访问数量决定使用当前程序的术语,第四版代码99201 - 99215,99241 - 99245,99381 - 99386和99391 - 99396年医疗保健的总体利用率的措施。
识别的结果
结果被确定在任何时候在卫生保健登记使用1或多个诊断代码nondiagnostic索赔,包括大脑或中枢神经系统脓肿,出血性中风,缺血性中风(包括栓塞或血栓栓塞中风),和蛛网膜下腔出血。具体的诊断代码列出了这些结果表1。
对于急性缺血性和出血性中风,脑中枢神经系统/脓肿,蛛网膜下腔出血,编码需要在住院期间承认至少2天或在一个长度较短的住院病人承认在放电状态的死亡。出血性中风数据包括案件中有出血性或蛛网膜下腔中风,或在同一个病人,某些情况下被进入蛛网膜下腔和出血性中风。为了避免重复计算任何一个病人,出血性中风和蛛网膜下腔出血被合并成一个结果变量进行分析。
统计分析
遗传性出血性毛细血管扩张症进行了描述性统计的情况下,控制人口潜在的并发症和办公室的数量每年访问。遗传性出血性毛细血管扩张症的流行率计算是基于观察的人时间(每100000人年的观测(民众)),使用医疗保险登记开始和结束日期为整个人1 - 64岁的人口MarketScan商业和医疗补助数据库。
发病率和患病率每100000民众整体计算子组的儿童,定义为1 - 15岁和成人16 - 64年,对个人兴趣遗传性出血性毛细血管扩张症的结果和控制人口,分别。16岁是成年用于定义的一致性与其他遗传性出血性毛细血管扩张症的研究。13,- - - - - -,15此外,利率计算各种年龄子组。比较之间的标准化率每100000民众遗传性出血性毛细血管扩张症和相匹配的对照组进行使用PROC STDRATE,计算的速度比率(RRs)。p相比值< 0.05被认为是具有统计学意义的发病率和患病率比率。所有统计分析SAS 9.4版本(SAS研究所,卡里,NC)。数据采集和分析进行了通过管理数据中心的研究,这是部分支持华盛顿大学临床和翻译科学研究所从美国国立卫生研究院的国家推进翻译中心的科学。
标准协议的审批、登记和病人同意
这项研究被宣布为非人类研究吴人类研究保护办公室,因为使用有限的数据集没有可识别的信息。
数据可用性
IBM提供的数据基础本文MarketScan商业数据库许可之下。共享数据的合理请求到相应的作者同意从IBM MarketScan商业数据库。
结果
总共有5796例遗传性出血性毛细血管扩张症患者发现MarketScan商业和跨州医疗补助的数据库,其中包括588名儿童年龄小于16年。
相匹配的对照组病人并不在保险登记编码为遗传性出血性毛细血管扩张症观察时间包括共有57960名患者,其中5880名16岁以下的儿童。大约9%的遗传性出血性毛细血管扩张症和对照组患者在医疗补助,而91%的人不参加医疗补助。百分之六十四的患者是女性,36%的男性在病例和对照组。
并发症和医疗办公室访问
遗传性出血性毛细血管扩张症病例增加了患各种类型的恶性肿瘤和慢性贫血(eTable 1,links.lww.com/WNL/C763)与匹配控制问题值得讨论超出了本文的范围。此外,遗传性出血性毛细血管扩张症患者更有可能看到一年21次或更多,而控件(eTable 2,links.lww.com/WNL/C764)。
脑脓肿
脑脓肿的发生率明显高于被发现遗传性出血性毛细血管扩张症患者与对照组患者相比(表2)。脑脓肿被确定在25个成年患者遗传性出血性毛细血管扩张症,巴西率为每100000人94.6例,7例脑脓肿相比对照组(2.4例每100000的巴西),导致的RR 35.6 (95% CI 15.4 - -82.5)。在15岁儿童和年轻,没有大脑或中枢神经系统脓肿病例记录在对照组也有例遗传性出血性毛细血管扩张症患者。
按10年,分组考试的发病年龄数据的脑脓肿。没有明确的脑脓肿发病年龄高峰明显,并且风险比率明显增高在每个年龄段(表3)。
中风
中风被发现更常见的遗传性出血性毛细血管扩张症成年患者相比,控制人口表2)。出血性中风或蛛网膜下腔出血发生在43个成年人遗传性出血性毛细血管扩张症(巴西每100000人162.9例),与控制(巴西每100000人40.6例)共107例。计算出血性中风的发病率RR遗传性出血性毛细血管扩张症病例为4.01 (95% CI 2.8 - -5.7)。
缺血性中风的RR成人遗传性出血性毛细血管扩张症与控制情况下为3.7 (95% CI 3.0 - -4.5)发生在120年与329年相比,成人患者的遗传性出血性毛细血管扩张症患者控制(458.1 vs 125.3例每100000民众)。
遗传性出血性毛细血管扩张症患儿比较相匹配控制,出血性和缺血性中风更常见。出血性中风的RR /儿童蛛网膜下腔出血为60.2 (95% CI 7.2 - -500.4)。有6例出血性中风/蛛网膜下腔出血(巴西每100000人189.7例)遗传性出血性毛细血管扩张症患儿vs匹配控制患者1例(3.2情况下每100000民众)。
缺血性中风的RR儿童遗传性出血性毛细血管扩张症是70.4 (95% CI 8.7 - -572.3)。有7例缺血性中风遗传性出血性毛细血管扩张症患儿(巴西每100000人221.7例)和1例在控制(巴西每100000人3.2例)。
当分解成10年间隔年龄组(表4和表5),发病率为出血性和缺血性中风(栓塞或血栓栓塞)证明随着年龄的增加相匹配的控制。然而,增加不了明显遗传性出血性毛细血管扩张症中风率情况下,尤其是出血性中风率,似乎non-age-related在这个人口。分别为两种类型的中风,然而,是一贯高遗传性出血性毛细血管扩张症病例与控制相比,在所有年龄群体。出血性中风RR最高为89.6 (95% CI, 11.3 - -707.5)和第16 - 25的岁年龄组,缺血性中风和RR最高为69.8(8.6 - -567.7)年龄1 - 15年。
讨论
遗传性出血性毛细血管扩张症并发症如中风和脑脓肿,虽然罕见,是潜在的严重,可能危及生命。估计这些并发症的风险难以量化,因为相对罕见的遗传性出血性毛细血管扩张症及其诊断underrecognition和代表名额不足在某些数据库。13此外,低频率的事件如中风和脓肿需要检查的大型数据集。MarketScan数据库中包含的数据允许捕获这些事件并允许此类风险的计算。
脑脓肿是更常见的遗传性出血性毛细血管扩张症患者与控制。35.6的RR证实了许多医生的临床经验16,- - - - - -,19照顾这些病人,以及遗传性出血性毛细血管扩张症患者和他们的家庭的社区。20.这个速度类似于调整优势比唐纳森报道等。2130 675年分析遗传性出血性毛细血管扩张症患者从英国初级保健的350万个人数据库。
有意思的是,并没有出现在脑脓肿的病例儿童遗传性出血性毛细血管扩张症也在控制。分散的案例报告脑脓肿遗传性出血性毛细血管扩张症在文献中确实存在,但很少在孩子。罗伯茨et al。22报道一例3岁的男性和媒体和拉姆齐23报道一个11岁的孩子,在一群31例,其中30是成年人。除了肺动静脉的存在,一些开发脓肿遗传性出血性毛细血管扩张症患者的危险因素包括口腔感染24(处理和未经处理的)和血氧不足,这可能不太常见的两个孩子,因此,可能导致较低的利率。这些数据表明,预防脑脓肿的建议,其中包括肺avm的治疗和使用抗生素预防入侵牙科程序,例如,保持重要的成人患者的遗传性出血性毛细血管扩张症,但可能不是必要的。建议前,还需要进行更多的数据可以与信心。
中风类型的相对比例(缺血性、出血性)在儿童约1:1,而大约有3倍成人缺血性中风(与出血性)对照组和遗传性出血性毛细血管扩张症。
RR为出血性中风/蛛网膜下腔出血是60.2和缺血性中风(栓塞或血栓栓塞)为70.4,表明风险增加的两个孩子与遗传性出血性毛细血管扩张症与相匹配的控制。众所周知,成人遗传性出血性毛细血管扩张症是中风的风险,但这种发病率显著增加风险利率为儿童证明不是公认的。降低RRs成人患者的一个可能的原因可能是成年人的观察,有或没有遗传性出血性毛细血管扩张症,患中风与遗传性出血性毛细血管扩张症以更高的利率比孩子。雷曼兄弟等。14计算儿科中风率为4.4每100000个孩子,这是一小部分与所有年龄的估计每100000人150例中风世界宽。事实上,出血性或缺血性中风在一般人群中,儿童是罕见的遗传性出血性毛细血管扩张症患者,对这些风险更高的严重表现往往与严峻的后果。
13例中风发生在儿童遗传性出血性毛细血管扩张症,但只有2例的控制,尽管有10倍的患者纳入对照组。进一步分析使用分层的成年患者为10年期间隔年龄组显示天文RR缺血性中风和出血性中风遗传性出血性毛细血管扩张症成年患者,而控制。因此,当中风发生在那些比25年,年轻的评估潜在的遗传性出血性毛细血管扩张症可能被考虑。
因为遗传性出血性毛细血管扩张症患者一个相对温和的表型可以保持未确诊的多年来,高并发症发生率在这项研究可能有点夸张,因为未确诊的患者没有并发症并不包括在分母的计算发病率。另一方面,有可能是一些控制在这项研究中被诊断为中枢神经系统并发症实际上是诊断遗传性出血性毛细血管扩张症患者,尤其是在死亡病例可能不会接受一个完整的评价。拉森等。18显示,2.5%的病人评估脑脓肿随后被诊断出患有遗传性出血性毛细血管扩张症,比例远高于遗传性出血性毛细血管扩张症的患病率人群中(少于0.02%)。女性:男性约2:1的比例在我们的群被报道。13,25有人建议,女性比男性更倾向于寻求医疗评价一般,因此,诊断速度更快。相同的概念,增加了接触医疗也显示在我们的数据显示每年更多的医疗办公室访问遗传性出血性毛细血管扩张症患者与控件(eTable 2,links.lww.com/WNL/C764)。可能整体诊断遗传性出血性毛细血管扩张症患者有一个更好的医疗监视与普通人群相比,他们也可能诊断更经常与血液和肿瘤条件(eTable 1,links.lww.com/WNL/C763),以及中枢神经系统并发症进行了研究。
这项研究是基于设计的力量允许考试的一大部分私人保险老年美国人。然而,也有一些潜在的本研究的局限性。首先,无法链接初请失业金数据直接临床信息排除了验证的遗传性出血性毛细血管扩张症的诊断。第二,分配特定的诊断代码变量管理的数据集,因此,这些结果可能低估了真正的这些并发症患病率。最后,这些数据是有限的,私下里和Medicaid-insured病人,结果可能不代表没有医疗保险的病人。
总之,MarketScan数据库被用来评估遗传性出血性毛细血管扩张症患者并发症和关联。超过5000名成年人和近600名儿童被认同这种罕见疾病。RRs的并发症明显高于成人出血性中风和缺血性中风的遗传性出血性毛细血管扩张症与控制。RRs也更高的遗传性出血性毛细血管扩张症患儿出血性和缺血性中风。遗传性出血性毛细血管扩张症成人大脑脓肿RRs显著高于与控制。但是,没有例脑脓肿遗传性出血性毛细血管扩张症患儿存在于数据库或控制。综上所述,这些研究结果证实临床观察成人遗传性出血性毛细血管扩张症等神经系统并发症的风险较高,脑脓肿,出血,和中风。没有儿童脑脓肿的表明这是罕见的并发症。
研究资金
这项研究的部分支持由行政数据研究中心通过华盛顿大学临床与转化科学研究所(批准号UL1 TR002345)医学转化国家中心的美国国立卫生研究院。
信息披露
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附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
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提交和外部同行评议。处理编辑主编穆美利奴,医学博士,硕士,FAAN。
编辑、页面1077年
- 收到了2022年10月10日。
- 接受的最终形式2023年2月22日。
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