文摘
背景和目标Birk-Landau-Perez biallelic致病变种引起的综合症是一种遗传疾病SLC30A9有一个复杂的运动障碍,发展回归,眼球运动的异常、肾功能损害。它曾被报告2家庭。我们描述的临床表型8进一步个人从4无关的家庭SLC30A9有关的疾病。
方法详细的临床表型出现后,1家庭进行了全基因组测序的研究(WGS)诊断WGS 1研究whole-exome测序和2。为致病性变异的利益进行评估使用计算机预测工具,同源建模、相关,测序的互补DNA(互补)拼接效果。
结果2无关的巴基斯坦血统的家庭(1血缘和1)相同的纯合子的错义变体SLC30A9(c。1253G>T, p.Gly418Val) was identified. Family 1 included 2 affected brothers, and family 2 one affected boy. In family 3, also consanguineous, there were 4 affected siblings homozygous for the variant c.1049delCAG, pAla350del. The fourth family was nonconsanguineous: the 1 affected individual was compound heterozygous for c.1083dup, p.Val362Cysfs*5, and c.1413A>G, p.Ser471=. Despite phenotypic variability between the 4 families, all affected patients manifested with a progressive hyperkinetic movement disorder, associated with oculomotor apraxia and ptosis. None had evidence of severe renal impairment. For the novel missense variant, the conformation of the loop domain and packing of transmembrane helices are likely to be disrupted based on structure modeling. Its presence in 2 unrelated Pakistani families suggests a possible founder variant. For the synonymous variant p.Ser471=, an effect on splicing was confirmed through cDNA analysis.
讨论致病性变异在SLC30A9导致进步的常染色体隐性神经综合症与一个复杂的运动过度的运动障碍有关。我们的报告强调了扩大疾病表型,从而表现为更大范围的严重程度比此前被公认。
术语表
- BLPS=
- Birk-Landau-Perez综合症;
- 英国石油公司=
- 碱基对;
- 互补脱氧核糖核酸=
- 互补脱氧核糖核酸;
- SNV=
- 单核苷酸变异;
- 韦斯=
- whole-exome测序;
- WGS=
- 全基因组测序
SLC30A9编码一个阳离子转运体被认为是主要参与细胞锌体内平衡、指定ZnT-9。1最近,一种新型综合症组成的运动障碍,神经发育回归,眼球运动的失用症,进行性肾损害是描述在一个大的贝都因人的纯合子家族SLC30A9在坐标系删除。2一个人从第二个家庭复合杂合变异体也最近被报道。3这种情况已经指定Birk-Landau-Perez综合症(BLPS)。4
我们描述4进一步biallelic家庭不同SLC30A9变异与独特的临床综合征和突出的进步运动过度的运动障碍。这提供了确认biallelic的重要性SLC30A9变异在神经系统疾病,以及扩大我们的理解描述这个新表型的障碍。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
对于那些参与者接受基因检测研究的基础上,伦理批准是由布卢姆茨伯里派研究伦理委员会(REC: 13 lo168)。书面知情同意参与这项研究是获得所有的参与者或其监护人。取得授权的披露辨认人的视频所示。
参与招聘
有孩子的家庭受病因确诊运动障碍招募了分子遗传学调查。详细的临床表现型由儿科医生或临床遗传学家。家庭1,全基因组测序(WGS)进行1日影响成员,与随后的隔离Sanger测序的研究在父母兄弟姐妹和其他影响。家庭3,招募了研究项目几年前,接受autozygosity映射在两个家长,1 4影响孩子,影响孩子。两个受影响的家庭成员接受whole-exome测序(韦斯)和隔离的变体随后证实了Sanger测序。家庭2和4被称为供临床诊断测试团队。
分子遗传学研究
淋巴细胞DNA为所有家庭从外周血中提取。对于家庭1,WGS triome基础上进行1影响兄弟(F1 (II-2))和父母。WGS是由华大基因研究院使用DNBSeq下一代测序技术平台,使用100碱基对(bp) paired-end读取。变体使用SAMtools调用执行,5SOAPsnp,6和基因组分析工具。7读取对齐GRCh37 / hg19参考基因组。变体执行优先级使用试剂盒独创性变体分析变异分析使用特视觉2.11紧随其后。
罕见的变异纯合子的名单(小等位基因频率< 1%;没有已知该等位基因聚合数据库中8人口数据库)在一个大型定制的虚拟面板相关的3477个基因与运动障碍和条件编译。在网上工具用来预测变体致病性包括结合注释相关的损耗,排序从宽容,宽容10PolyPhen2,11MutationTaster (v.2013),12和PROVEAN。13
家庭2接受诊断WGS通过国民健康服务(NHS)基因组医学服务。只有渊源者和母亲了。
为家庭3,韦斯和单核苷酸变异(SNV[以前SNP])数组进行伦敦大学基因组学。SNV数组使用Illumina公司英高清测定超协议结合手动和自动的执行方法和影响的所有4兄弟姐妹。韦斯使用Nonacus Cell3目标设备和协议。共享区域的纯合性被检查潜在的致病相关基因的变异。
为家庭4、诊断triome WGS是由基因组。一个,一个商业组织,使用TruSeq纳米DNA库准备工具和Illumina公司150个基点paired-end测序平均深度为30×。读取对齐GRCh37 / hg19参考基因组,调用使用基因组分析工具箱和ClinSV和变体。14不同优先级之后一个专有的算法。
变异的确认和隔离分析进行家庭1和3的桑格测序如前所述。15家庭2和家庭4,高的变量被称为信心根据指定的标准各自的基因组测序机构。一个,这包括覆盖深度> 35×,基因型质量≥99.0,和映射质量≥60岁),所以桑格确认并不是必需的。
结构同源性建模
人类锌转运蛋白的序列从UniProt 9 SLC30A916(Q6PML9)是用来确定一个合适的结构模板使用HMMER敏感序列搜索程序17,18(在E值0.001)。锌转运蛋白的结构的阳离子扩散主持人家庭(YiiP),最近由低温电子显微镜被用作派生人类SLC30A9最好的模板结构模型(26%序列身份)(蛋白质数据库ID: 5多联机)。因为低序列的身份与模板,我们寻找这种蛋白质的结构模型AlphaFold蛋白质结构数据库。19,20.AlphaFold模型的残基221 - 449窝藏感兴趣的变体G418被选中作进一步分析。多重序列比对是使用ConSurf服务器生成的21用以下参数:search-HMMER序列的方法,HMMER E值= 0.0001;数据库used-UNIREF90;许多HMMER iterations-3;最大百分比身份序列- 95%;和最小百分比之间的身份序列- 35%。产生的替代使用swapaa命令映射到结构在加州大学旧金山分校妄想22基于Dunbrack backbone-dependent旋转异构体图书馆23和考虑冲突得分最低,最高H-bonds最多,旋转异构体概率研究结构和功能的影响。在膜蛋白质的定位服务器24是用来计算建模的膜结构的位置。TMHHM被用来预测变量的位置相对于跨膜螺旋。25
拼接试验
评估的影响渊源者4中假定的剪接变体,互补DNA(互补)进行分析。从颗粒状patient-derived成纤维细胞RNA提取使用试剂盒RNeasy迷你工具根据制造商的指示。从提取的RNA逆转录生成cDNA然后执行使用表达载体上标三世逆转录酶工具包。引物设计的相关使用以下序列拼接的网站:
转发:GCATGGTCTCAGCATTCCTC
相反:TTCTCAAGTCTATCTACTTCAGCTCCT
底漆优化后,降落PCR协议随着时间延长30秒和64°C退火温度的选择。使用互补dna聚合酶链反应进行。产品然后进行凝胶电泳在3%琼脂糖凝胶沾SYBR安全在100 V 30分钟,和图像获得使用ChemiDoc成像仪,扩增子大小评估使用GeneRuler 100 bp DNA梯ThermoFisher科学。电泳带手动直视下切除了一个紫外线灯。测序反应当时执行的cDNA从每个乐队使用BigDye终结者v1.1循环测序工具从热费希尔科学排序前的大奥蒙德街诊断遗传学实验室ABI 3730 xl DNA分析仪。使用FinchTV测序结果进行了分析。
数据可用性
由于我们的伦理批准的条款,我们不允许共享参与者的基因组或exomic数据。作者可以联系任何查询有关数据或他们的分析。
结果
临床描述
多路复用家庭谱系(1和3)所示图1。巴基斯坦血统的家庭1是一个英国家庭,父母是近亲。2大兄弟,F1 (II-1)和F1 (II-2),面对类似的神经表型。两个孩子出生在术语解释低出生体重,<第0.4百分位数。同时取得了早期神经发育里程碑结束后正常范围,行走在18个月,被诊断出患有中度学习困难但能够继续在主流教育与专业的支持。
上图:谱系的家庭1和2。关键:循环:女性;广场:男性;双横线:血缘的联盟;填充形状:影响个人。下图:色谱Sanger测序结果显示选定的家庭成员。家庭1:影响基地是在蓝色的阴影;注意,父母是杂合的(双跟踪)和影响孩子们纯合子。家庭2:影响密码子在父母的痕迹是在蓝色的阴影;注意双跟踪新兴(左)表明杂合性。 Representative trace from 1 affected child's shows codon homozygously absent.
F1 (II-2)提供一个运动障碍的患者在7岁左右。病人F1 (II-1)没有出现运动障碍在16岁之前,它仍然有些比他哥哥的温和。在这两种情况下,运动障碍由连续的,不规则,低烈度舞蹈病样的运动和低烈度的肌肉阵挛性抽搐4四肢,连同一些微妙的口周的运动障碍和轻度矛盾的姿态走(视频1- - - - - -3)。步态都显得牵强,年龄16年,病人F1 (II-2)只能走几步没有帮助。病人F1 (II-2),但不是F1 (II-1),开发了一个进步的胸驼背。无论是男孩显示任何痉挛状态,焦的弱点,或任何令人信服的小脑参与的迹象,尽管演讲适度的构音障碍的。同时也有肌肉骨骼挛缩:在F1 (II-1),这些涉及双边的手指,在F1 (II-2),肘部和左脚。病人F1 (II-1)有轻微的眼跳眼球运动障碍,眼球运动的失用症和F1 (II-2)发达清楚。都有微妙的双边下垂。病人F1 (II-1)也有温和的双边感音神经性听力障碍。无论是病人肾功能的损伤评估的时候,但是病人F1 (II-2)是儿科肾脏病学会对原因不明的小回声的肾脏,也正在调查可能的高血压。
视频1
病人的上肢运动F1 (II-1):病人F1 (II-1)行走:注意双边上肢姿态。他接着问伸展双臂,使远端舞蹈病样的动作。下载补充视频1通过http://dx.doi.org/10.1212/207241_Video_1
视频2
病人步态在F1 (II-2):病人F1 (II-2)行走:注意广义肌张力障碍包括一定程度的anterocollis和固定的左跟腱挛缩。下载补充视频2通过http://dx.doi.org/10.1212/207241_Video_2
视频3
病人的上肢运动F1 (II-2):病人F1 (II-2)被要求延长双臂,将矛盾的姿态和舞蹈。他接着问打开和关闭他的拳头,引发更多的肌张力障碍和可能的振幅降低。下载补充视频1通过http://dx.doi.org/10.1212/207241_Video_3
病人大脑MRI F1 (II-2), 11岁,是当地报道为正常,但审查由儿科neuroradiologist发现细微的异常包括浅pontomedullary沟、短斜坡retroslanting齿状的,低的小脑扁桃体,轻微变形胼胝体,临界体积小壳核和尾状核(图2)。详细诊断代谢测试nondiagnostic包括普通尿素和电解质,钙,镁,肝功能测试,very-long-chain脂肪酸,氨、肌酸磷酸激酶,转铁蛋白改变,biotinidase,血浆氨基酸,尿液有机酸、粘多糖、尿guanidinoacetate。他被发现有自身免疫性甲状腺功能减退与左旋甲状腺素治疗。脑脊液显示正常配对葡萄糖、乳酸、甘氨酸和蝶呤,有轻微的减少孤立5-hydroxyindoleacetic酸(51 nmol / L, 58 - 220),这是不被认为是重要的。肌肉活检显示,线粒体DNA在临界水平的40%,但是呼吸链酶水平和线粒体基因组的测序都是正常的。血清锌、铜和硒是正常的。两兄弟都是接受低剂量levetiracetam,他们觉得帮助减少他们的异常运动。
(一)F1 (II-2)矢状T1加权,显示畸形胼胝体(红色箭头)和浅pontomedullary沟(蓝色箭头)。(B) F1 (II-2):轴向,T2加权,小规模基底神经节(绿色箭头)。(C) F2矢状,t2加权,显示垂直后胼胝体(红色箭头)。(D) F2轴,T2加权,显示对称hyperintensity苍白球和后壳(蓝色箭头)。(E) F3 (II-5)矢状,t1,显示垂直后胼胝体(红色箭头)。(F) F3 (II-5)轴向,t2加权,显示小苍白球改变信号强度(蓝色箭头)。
家庭2也是英国的巴基斯坦。父母不是血缘而是来自同一地理区域。F2 2健康年长的兄弟姐妹出生了引产38周时由于宫内生长受限,低出生体重为2.1公斤。他走在14个月,但从2岁,他的步态变得不稳定,开始toe-walk。发展里程碑略推迟在各领域相对于他的兄弟姐妹。在检查,4岁8个月,肌张力障碍和低烈度肌肉阵挛性抽搐是明显的在所有的四肢,和有人看见orolingual运动障碍(视频4)。等有目的的运动finger-nose指向和手指的反对,他是运动过慢。轻微的痉挛状态和轻快的深部腱反射存在于较低但不是上肢,和跟腱都紧。足底是下行的。他是microcephalicZ−4.08分的头围,非常微妙的右边上睑下垂。他有困难眼跳和光滑的追求眼球运动。温和的双边感音神经性听力损失5岁时被诊断出。
视频4
运动障碍病人F2:病人F2坐在:他要求延长他的手臂,远端舞蹈病样的运动和低烈度肌阵挛。在finger-nose指向,以及准确动作迟缓是显著的。他就走,证明蹲步态,不规则,脚尖走路,矛盾的上肢姿态。下载补充视频4通过http://dx.doi.org/10.1212/207241_Video_4
脑部MRI显示非常微妙的对称T2 hyperintensity苍白球和后壳核、小脑体积损失最小,畸形(后方垂直)胼胝体(图2)。微阵列和初始neurometabolic测试是正常的,除了尿素和肌酐均小幅升高:5岁时,他被发现中度肾功能受损(估计的肾小球滤过率40毫升/分钟/ 1.72米2(> 90毫升/分钟/ 1.72米范围2])与小回声的肾脏和没有蛋白尿。
家庭3是埃及的起源与多层次的巴勒斯坦家庭血缘关系:父母是近亲的两倍。他们不是已知的贝都因人的遗产。受影响的4个兄弟姐妹都呈现在生命的最初两年进步运动障碍。病人F3 (II-1)永远不会走,但是其他3 (F3 (II-2), F3 (II-3)和F3 (II-5))能够走简要从约20个月大的时候,失去步行2年。所有4个孩子运动过慢自愿活动的证据,与广义运动障碍和肌张力障碍涉及肢体四肢和躯干。上睑下垂、眼球运动的失用症也普遍明显。所有4有严重智力障碍与有限的语言交流。没有已知有肾功能损害。
病人大脑MRI F3 (II-5)据报道本地正常,但儿科neuroradiologic再次审查发现细微的异常:小脑体积最小损失;改变了信号强度的苍白球很小;胼胝体显示后垂直形态;有不寻常的perirolandic sulcation右边(图2)。由于资源的限制,无论是成像的其他兄弟姐妹还是血清锌测试可以执行。
家庭4澳大利亚是白色的,和父母不是近亲。的渊源者被诊断为13个月岁双边感音神经性听力损失与耳蜗植入设备和管理。她全球发育迟缓和轻度异常步态但并获得走和跑的能力。从5岁,她发明了一种缓慢进步运动障碍涉及她的躯干,四肢,脸,眼睛。考试在10岁显示广义肌张力障碍、共济失调、双边上睑下垂、眼球运动的失用症(视频5和6)。脑磁共振成像(2岁)是正常的。肾功能和肾超声岁10年是正常的。血清锌和锰含量正常。
视频5
运动障碍病人F4:病人F4是步行与援助,显示four-limb矛盾的姿态。她被要求打开和关闭她的双手,她与困难。下载补充视频5通过http://dx.doi.org/10.1212/207241_Video_5
视频6
眼球运动的失用症病人F4:病人F4演示了眼球运动的失用症:在视频1中,她将她的头,而不是跟踪一个玩具时她的眼睛;与她的头夹2,克制,她努力跟踪它。她温和的对称下垂也是可见的。下载补充视频6通过http://dx.doi.org/10.1212/207241_Video_6
分子遗传学研究
桑格确认变异的家庭1和3所示图1。在家庭1、14罕见变异纯合子改变氨基酸序列预测或发生在10基地拼接的网站,但是这些,10被在网上工具预测是良性的,包括结合注释依赖损耗分数< 20。剩余的4 2与明显不相关的表型有关:一种常染色体显性遗传颅面障碍的情况FGFR1和一个常染色体显性肝障碍SEC63。的SEC63变体,此外,虽然接近一个接头地点,没有预测剪接产生重大影响。第三个变种,IARS2被发现与疾病不隔离时,同样影响兄弟进行了测试。这只剩下的一个变种SLC30A9:NM_006345.3: c。1253G>T, p.Gly418Val. In silico predictors of pathogenicity consistently predicted a deleterious effect on protein function (表1)。杂合的和复合杂合变异体在F1 (II-2) ' s基因组也使用相同的大基因检查小组,但没有额外的可能致病候选人被确定。随后被确认在家庭2相同的变体。
为家庭3,以前发表在致病变种SLC30A9(NM_006345.3: c。1049delCAG, pAla350del) was identified in a region of homozygosity shared between all 4 affected siblings. No other known pathogenic variants in relevant genes were found in these regions. Sanger sequencing confirmed that the variant segregated as expected with disease in the family, with both parents being heterozygous carriers.
在渊源者4、复合杂合变异体在反式存在如下:NM_006345.3: c。1083 dup, p。Val362Cysfs * 5(母亲)和NM_006345.3: c。> 1413 G, p。年代er471= (paternal). No other variants likely to be pathogenic were identified. The first variant, as a frameshift, was predicted to result in protein truncation and probably nonsense-mediated decay. The second, synonymous, variant was predicted to affect splicing. As in silico splicing predictors were equivocal, this was verified experimentally (see below).
建模
这部小说变体中确定家庭1和2,p。Gly418Val, is present in the loop connecting 2 transmembrane helices (TM5 and TM6,图3)和部分守恒的残渣,观察使用ConSurf从获得的多序列比对。由于甘氨酸的独特性质,它被提供更多比其他氨基酸构象的灵活性。甘氨酸,当出现在跨膜区域,也促进螺旋填料在膜蛋白,因此重要的跨膜螺旋的协会。26,27缬氨酸替代,这有一个更大的疏水侧链,将减少循环的灵活性和可能影响跨膜螺旋包装。
拼接实验
同义变体(c。> 1413 G, p。年代er471=) occurs 5 base pairs before the end of exon 15 (in transcript NM_006345.3). Unexpectedly, electrophoresis of fibroblast-derived cDNA from both the proband and 2 unaffected controls revealed a double band, indicating 1 splicing product of the predicted size and a second, smaller product in which exon 16 and the last 5 base pairs of exon 15 were skipped. This suggests that an undocumented additional transcript exists in which the variant is exactly on the exon boundary. Sequencing of the larger band identified that in fact, 2 different products were present in the proband (but not the controls), with a double trace beginning at the site of the variant (图4)。这两个产品太相似的大小通过凝胶电泳得到解决,不同的只有5个基点,但测序表明跟踪的渊源者失去了外显子的最后5 bp 15。这将导致一个转移和过早终止如下:p.Val472Glyfs * 4。
(一)凝胶电泳的cDNA从病人F4。乐队在最左边代表DNA阶梯。渊源者和控制,2乐队存在,(红色和蓝色箭头)指示(至少)2拼接产品。(B)色谱显示Sanger测序的结果上的互补脱氧核糖核酸分离带(红色箭头),控制显示单跟踪;外显子的渊源者有一个双跟踪开始15 - 16边界表示的存在两个同样大小的拼接产品。其中一个是野生型;其他(字母)从外显子缺失的最后5个碱基对15。(C)示意图显示了不同的拼接产品:正常(一个)是更大的产品,包括所有的外显子15日,16日和17日;(C.b)是正常的小产品,外显子16和外显子的最后5 bp跳过15;(运费到付)的异常大的产品外显子的最后5 bp 15只跳过,导致转移。 bp = base pair; cDNA = complementary DNA.
讨论
我们已经描述了4个新家庭影响(8个人)窝藏不同biallelic变异SLC30A9,呈现表型与BLPS兼容。我们的报告进一步增强了知识描述的表型的这个新neurogenetic障碍。
指数家族,由6个人的影响,提出了与进行性神经功能恶化出现在第一个十年的生活,经过一段时间的正常的早期发展阶段。都经历过精神运动回归或停滞与肌张力障碍和/或舞蹈手足徐动症包括四肢、camptocormia,眼球运动的失用症。至少4有上睑下垂,至少3有斜视。四个6的hyperechogenic肾脏和高血压、阻力指标肾炎也许可以适度的肾脏功能障碍的证据,和组织学检查证明在1。他们最后的评估报告时,所有还活着,年龄在6岁到19年。2
单一影响个人最近Kleyner等人报道了复合杂合的protein-truncating变体(c。40,p。年代er14Alafs*28 and c.86_87dupCC, p.Cys30Profs*30). She presented in infancy with low birth weight, global developmental delay, bilateral sensorineural hearing loss, and unexplained impairment of renal function. Upper limb dystonia presented by around age 5 years and progressed to become generalized. Oculomotor apraxia and ptosis, however, were not seen.3
受影响的个人的额外的家庭我们报告分享进步的特色运动障碍的/矛盾的运动障碍、智力障碍、眼球运动的失用症,和上睑下垂。只有1的渊源者(F2)已经明确肾脏功能障碍,虽然1家庭成员F1也是肾服务,和目前都有高血压或高钾血症。听力障碍不存在任何佩雷斯et al .指数家族2但在Kleyner等人渊源者被发现,3在这里的至少3个人我们报告(F1 (II-1), F2和F4):家庭3没有详细audiologic评估。
SLC30A9编码ZnT-9广泛表达跨膜蛋白,它扮演一个角色被称为锌转运体。佩雷斯et al .,在相同的研究中报告疾病,提供immunofluorescence-based证据表明蛋白质colocalizes胞质囊泡和特别是内质网。体外细胞表达在坐标系删除变种被发现有低水平的胞质锌,但锌代谢的干扰体内尚未证明,并且值得注意的是,在这些病人测试,血清锌水平正常。感兴趣的,BLPS不明显的许多经典系统性缺锌的迹象,如皮炎、腹泻。28这可能反映了一个事实,转运缺陷只会耗尽细胞内,而不是全身,锌,后果是未知的。也有可能ZnT-9生理功能比尚未被确认。ZnT-9指定为锌转运体在一定程度上是由于与其他相关蛋白质的同源性,但它的可能性也在其他金属离子的运输过程中发挥作用,为其他SLC30运输车的情况一样,尚未充分探讨。29日
的报道SLC30A9protein-truncating变异可能调解功能丧失的影响通过nonsense-mediated衰变。此外,最初报道在坐标系删除2这里的小说错义变体报道也可能发挥功能丧失的影响,因为他们预计影响蛋白质的阳离子流出域和可能会破坏其跨膜螺旋的结构。我们假设这将损害锌运输的规定(和任何其他离子的蛋白可能作为运输车),导致金属离子的干扰体内平衡细胞或亚细胞水平。
我们注意到儿童肾功能损害似乎没有BLPS的基本特征,只有被确认在2渊源者(F1 (II-2)和F2)。感音神经性听力障碍现在已经发表在个人从4影响家属——家庭1,2,4,以及个人被Kleyner et al。3(表2)。
迄今为止,由于报告病例的相对缺乏,不可能推断genotype-phenotype相关性强。在我们的研究中,家庭1和2,窝藏错义变体,有一个相对温和的表型和更好的神经发育结果保留演讲和移动;2已知家庭共享一个在坐标系删除(佩雷斯et al。s指数家族和我们家3)有一个中间表型移动有时获得但损失和严重的智力障碍;和个人报告Kleyner et al .,谁有biallelic protein-truncating变体早期蛋白质,有严重的智力障碍,不要走。然而,我们的渊源者F4, biallelic删除变异由于剪接缺陷(1)更接近糖基的蛋白质,有温和的表型与我们的家庭1和2。识别进一步病例BLPS将帮助确定特定的基因变异是表型严重程度的预测。
总之,BLPS是一种新近发现的原因复杂的早发性运动过度的运动障碍。临床医生应考虑测试SLC30A9变异在儿童确诊进步矛盾的或运动障碍的运动障碍,特别是伴随着学习障碍和眼球运动的异常,尤其是在家庭隐性遗传方式被怀疑的地方。目前,我们所提倡运动障碍症状的治疗和定期监测肾功能和血压。未来的研究应该关注进一步阐明潜在的致病机制SLC30A9功能障碍的表现带来BLPS并通过更具目的性的精度如何修改这些药物能够改善病人的结果。
研究资金
硕士和库里D.B.D.钢是通过国家卫生研究院资助的研究教授。硕士的研究小组也受益于库里资助Rosetrees信任和朱尔斯刺爵士的信任。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢病人和家庭的参与。他们感谢Gaganjit k Madhan和伦敦大学学院的基因组学中心处理SNV数组为家庭2。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费是由伦敦大学学院的协议。
提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编考特尼Wusthoff,女士,女士。
- 收到了2022年7月12日。
- 接受的最终形式2023年2月16日。
- 版权©2023年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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