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协会的骨矿物质密度和痴呆

鹿特丹的研究

田小,撒母耳Ghatan,Sanne s Mooldijk,(Katerina Trajanoska,凌Oei,m·梅迪纳戈麦斯,m . Kamran伊,费尔南多Rivadeneira,m . Arfan伊
第一次出版2023年3月22日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000207220
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文摘

背景和目标低骨密度(BMD)和痴呆老年人常见的共现、与骨质流失加速老年痴呆患者由于缺乏身体活动和营养不良。然而,骨质疏松的程度仍存在着不确定性出现痴呆之前已经存在。因此,我们调查痴呆风险是如何影响BMD在不同社区老年人骨骼的地区。

方法未来的以人群为基础的群组研究中,股骨颈骨密度,腰椎,全身骨小梁得分(TBS)获得使用双能x线吸收仪在3651名参与者自由从痴呆在2002年和2005年之间。痴呆的危险人群随访直到1月1日,2020年。骨密度之间的关系的分析在基线和痴呆的风险事件,我们使用Cox比例风险回归分析,调整了年龄、性别、受教育程度、体力活动、吸烟状态、体重指数、收缩压和舒张压、胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、伴随疾病(中风和糖尿病)的历史,和APOE基因型。

结果3651名参与者(平均年龄72.3±10.0年,57.9%的女性),688(18.8%)事件痴呆在中位数为11.1年,其中有528(76.7%)开发阿尔茨海默病(AD)。整个随访期间,参与者在股骨颈骨密度较低(每SD减少)更有可能发展全因痴呆(危害比(人力资源)总随访1.12,95% CI 1.02 - -1.23)和广告(人力资源总随访1.14,95% CI 1.02 - -1.28)。在基线后的第一个十年,痴呆的风险是最大的群体tertile最低的BMD(股骨颈骨密度、人力资源清廉年2.03;95%可信区间1.39 - -2.96;全身骨密度、人力资源等清廉年1.42;95%可信区间1.01 - -2.02;TBS,人力资源清廉年1.59;95%可信区间1.11 - -2.28)。

讨论总之,参与者股骨颈和全身骨密度较低和低TBS更容易患上痴呆症。进一步的研究应该集中在预测能力的BMD痴呆。

术语表

广告=
阿尔茨海默病;
弹道导弹防御=
骨矿物质密度;
测定仪=
双能x线吸收仪;
GMS=
老年精神状态时间表;
人力资源=
风险比;
患者的=
细微精神状态检查;
RS=
鹿特丹的研究;
TBS=
骨小梁的分数

全世界超过4500万人体验痴呆,据估计,这个数字在未来2年的两倍。1,2映射的初始步骤的人患痴呆症的健康之旅,了解系统性变化导致痴呆的发病机制和临床表现的发展有效的预防策略是至关重要的。许多慢性疾病,包括心脏疾病,糖尿病,肺功能损害,肾脏疾病,3,4已经与痴呆有关。几项研究也建议骨密度(BMD)之间的联系和痴呆或认知障碍,5,6最有可能的解释为共同危险因素,如年龄、亚临床甲状腺机能亢进,7sarcopenia,8性类固醇,9缺乏身体活动,8和维生素D缺乏。10尽管目前尚不清楚是否骨骼健康本身可能导致痴呆,这是一个重要的预测骨折,11,12在痴呆发病率的重要来源,并可能导致丧失独立性。13因此,暂时的BMD与痴呆可以提供重要的见解如何并发症发生在老年痴呆症的前驱阶段。这反过来可以帮助预防策略旨在优化痴呆患者的健康和保健,包括维护功能的独立性。

先前的研究只关注BMD,评估通过双能x线吸收仪(DXA对)的临床相关的骨骼扫描网站,也就是说,股骨颈,腰椎。14最近,骨小梁的分数(TBS)已经被开发出来,这是一个新颖的灰度纹理测量连接到骨微体系结构等结构特点。15,16TBS提供进一步的细节,如骨微体系结构,这是不可能的推断区域BMD。

在这项研究中,我们旨在调查骨密度之间的关系,测量了跨多个骨骼网站,并在社区老年人痴呆风险。

方法

研究人群

本研究在鹿特丹进行研究(RS),正在进行前瞻性队列研究开始于1990年,和所有参与者45岁或以上被邀请为研究慢性疾病。17鹿特丹队列由1原始队列(RS-I发起于1990年,7983名参与者55岁或以上)和其他2组(RS-II从2000年开始,3011人55岁或以上;RS-III,从2006年开始,3932名参与者45岁或以上)。每4 - 5年,参与者参与连续随访家庭访谈和多样化的物理测试在医学研究中心。研究一直是医学伦理委员会批准的伊拉斯谟医学中心(鹿特丹,荷兰)和荷兰卫生部审查委员会,福利和体育运动(1068889 - 159521 pg)。在基线,在2002年至2005年之间,参与者RS-I和RS-II接受骨扫描。共有3651人使用DXA对扫描和不流行痴呆终于纳入本研究(图1)。

图1
图1 流程图与骨矿物质密度扫描参与者包括在这项研究

测量BMD

BMD在股骨颈、腰椎和全身使用特定的神童DXA对密度计测量,所描述的其他地方。18一个训练有素的技术人员执行和验证所有骨骼扫描并在必要时做出调整。共有3651名参与者完成至少1扫描的BMD,其中3584名参与者数据股骨颈骨密度,腰椎,3608和3633的全身。

TBS测量

TBS是计算使用TBS iNsight软件(Med-Imaps,瑞士日内瓦)。15总之,TBS的小说灰度纹理测量,15,16和更高的分数表明更强大和更fracture-resistant微体系结构。19每个区域的测量(L2,我3L,4椎骨),19TBS评估使用灰度测定仪分析图像,和TBS的方法被描述。16TBS可供3573名参与者在基线。

痴呆的评估

细微精神状态检查(MMSE)和老年精神状态时间表(GMS)被用于检测痴呆在基线和随后的访问。17进一步的调查和采访,包括剑桥考试精神障碍的老年人,对参与者进行的MMSE评分< 26或GMS得分> 0。此外,研究数据库是电子与全科医生的病历和门诊区域研究所精神卫生保健,允许的持续监控事件痴呆。必要时,认知测试和临床神经影像被用来证实痴呆亚型。17一个审判小组由神经学家顾问建立了最终按照公认的诊断痴呆诊断标准(精神障碍的诊断与统计手册,第三Edition-Revised)和阿尔茨海默病(AD)(国家研究所的神经和交际障碍和Stroke-Alzheimer病及相关疾病协会)。跟进停止直到会议的场景后,包括事件痴呆诊断、死亡、追踪损失,或1月1日,2020年,哪个是第一位的。

Covariables

潜在covariables选择根据文献证据,证明一个协会与BMD、痴呆,或两者兼而有之。18,20.,21基线covariables包括年龄、性别、教育水平(小学教育,受教育程度较低、中级教育,高等教育)、吸烟状态(没有,前、当前),收缩压(毫米汞柱),舒张压(毫米汞柱),总胆固醇水平(更易/ L),高密度脂蛋白胆固醇(更易/ L),甘油三酯(更易/ L),身体质量指数(公斤/米2通过计算体重(公斤)除以身高(米)的平方),测量的身体活动,和慢性疾病(糖尿病和中风)。确定APOE基因型,PCR用于RS-I和biallelic TaqMan化验(rs7412和rs429358)是用于RS-II和RS-III标记DNA样本。这个研究包括第一2 subcohorts (RS-I和RS-II)。APOE-ε4等位基因代表carriership至少1ε4等位基因。参与者被分成三个不同的组:高遗传风险(ε2ε4,ε3ε4或ε4ε4)、中级(ε3ε3)风险或低风险(ε2ε2或ε2ε3)痴呆的风险。22

统计分析

基线特征,称为正态分布变量均值±SD和非正态分布的连续变量作为中位数(四分位距)之间的男性和女性。

Cox比例风险模型被用于调查BMD和痴呆风险之间的关系。随访时间的基准日期开始骨骼扫描,直到痴呆的诊断日期结束,死亡,追踪损失,或2020年1月1日。Schoenfeld残差计算检查比例风险的假设。和比例风险假设是不违反p值高于0.05。我们使用kaplan meier生存曲线映射组BMD的差异和TBS tertiles痴呆的风险。Cox比例风险模型调整了年龄、性别、APOE基因型、教育程度、体力活动、吸烟状况、体重指数、收缩压和舒张压,胆固醇水平,高密度脂蛋白胆固醇,和历史的慢性疾病(中风和糖尿病)。年龄和性别是两个强大的风险因素低BMD因为骨质损失体现在50岁或更年期之后23,24;因此,tertile类别的BMD和TBS派生从线性回归模型的残差生成tertiles调整年龄(连续)和性别。BMD的影响也评估当表示为每1 SD减少。协会是由测量的影响每个tertile或每SD降低股骨颈的骨密度,腰椎,全身和TBS痴呆风险。

因此违反了比例Cox模型的假设的一些分析,分层Cox模型增量时代的随访时间是用来检查上述事件发生痴呆的风险如何改变在随访期间(扩展时期,例如,基线5年,基线十年,和基线十多年)。此外,我们通过性和分层分析APOE-ε4等位基因carriership (vs noncarrier载体),建议尽可能效应修饰符。21,25,26

一个p< 0.05被认为是具有统计学意义的价值。数据分析使用R 3.6.0版本。失踪协变量计算使用预测性意味着匹配为二进制数字变量和逻辑回归变量使用老鼠的包。27

标准协议的审批、登记和病人同意

提供了一份书面知情同意前参与者参与了这项研究,同意他们的信息获得的治疗医生。所有作者可以获得研究数据和负责数据,分析和解释结果。

数据可用性

数据可以通过发送请求的管理团队对RS (datamanagement.ergo在{}erasmusmc.nl),它遵循协议的审批数据请求。满足隐私法规的要求和参与者的知情同意,不能公开的数据。

结果

临床特点

总结如表1中,3651名参与者(平均年龄72.3±10.0年),2113(57.9%)是女性。在平均随访时间11.1年,688年(18.8%)开发事件痴呆,其中有528(76.7%)开发的广告。

把这个表:
表1

基线特征的参与者在纵向分析

BMD和痴呆风险增量时代的随访持续时间

整个随访期间,低BMD股骨颈(/ SD减少),不是其他骨网站,与全因痴呆的风险更高(危害比(人力资源)总随访1.12,95% CI 1.02 - -1.23)和广告(人力资源总随访1.14,95% CI 1.02 - -1.28) (表2)。总结如eTable 1 (links.lww.com/WNL/C666),结果是类似的,当我们分类个人BMD tertiles:痴呆和广告的最高风险观察组最低。

把这个表:
表2

BMD和事件发生痴呆的风险分层随访时间的增量的时代一个

在基线后的第一个十年,协会之间最大的低BMD (/ SD减少)和全因痴呆的风险更高(股骨颈骨密度、人力资源清廉年1.43;95%可信区间1.19 - -1.72;全身骨密度、人力资源等清廉年1.22;95%可信区间1.00 - -1.47)和广告(股骨颈骨密度、人力资源清廉年1.52;95%可信区间1.20 - -1.92)。全因痴呆发生的小时的最低tertile比较股骨颈骨密度、全身骨密度、和TBS tertile最高的分别为2.03 (95% CI 1.39 - -2.96), 1.42 (95% CI 1.01 - -2.02),和1.59 (95% CI 1.11 - -2.28)分别(表2)。类似的结果之间只剩下股骨颈骨密度、TBS,和广告的风险,列出eTable 1 (links.lww.com/WNL/C666)。

总结如表2和eTable 1 (links.lww.com/WNL/C666),只有在股骨颈骨密度与全因痴呆发生在头5年的随访(人力资源0 - 5年2.13;95%可信区间1.28 - -3.57,每SD减少)。

kaplan meier曲线Dementia-Free生存的BMD

提出了在图2和eFigure 1 (links.lww.com/WNL/C666),在第一个5年随访期间,dementia-free的曲线或无广告概率几乎是重叠tertile BMD的水平,但曲线的最低tertile股骨颈骨密度开始下跌速度比在tertile最高。类似的时间曲线趋势dementia-free概率也观察到全身骨密度和TBS,但不是腰椎BMD。

图2
图2 kaplan meier Dementia-Free生存曲线在不同级别的骨矿物质密度在每个站点

分层

由性和分层APOE-ε4 carriership、重大协会之间被发现股骨颈骨密度较低(tertile最低与最高tertile)和更高的男性因各种原因引起的痴呆风险(HR 1.56;95%可信区间1.12 - -2.16),但不是在女性(HR 1.13;95%可信区间0.87 - -1.47);而在非APOE-ε4运营商(HR 1.36;95%可信区间1.04 - -1.76),但不是APOE-ε4运营商(HR 1.16;95%可信区间0.84 - -1.60)。之间的重要关联也观察到低TBS和痴呆的风险增加(图3)。分层的人力资源评估广告代表eFigure 2 (links.lww.com/WNL/C666)。统计上显著的交互之间的观察性和低tbs (p= 0.02)和之间APOE-ε4 carriership和低tbs (p= 0.01)(数据没有提交)。

图3
图3 关联的低BMD的全身(A),股骨颈(B),腰椎(C)和骨小梁(D)分数与全因痴呆的风险,通过性和分层APOE-ε4等位基因Carriership

参与者在最高的BMD tertile视为参照群体(隐藏)。估计小时得到调整后(如果适用的话)的年龄、性别、APOE基因型、教育程度、体力活动、吸烟状况、体重指数、收缩压和舒张压、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇的水平,和伴随疾病(中风和糖尿病)的历史。* tertile类别的骨密度和骨小梁得分是通过生成tertiles来自线性回归模型的残差调整的年龄(连续)和性别。最高tertile被认为是作为参照组。BMD =骨矿物质密度;HR =风险比。

讨论

在这项研究中,低股骨颈和全身骨密度低TBS与痴呆的风险增加有关。协会是最强的前10年的随访。

参与者在股骨颈骨密度较低有一个痴呆的风险增加在这个研究和先前的前瞻性研究。28,29日它也表明,参与者股骨颈骨密度较低也可能经历大脑结构的改变,包括拒绝白质体积,体积,增加白质高密度脑梗死发生的沉默,和发展实质萎缩。30.,31日小横断面研究发现全身骨密度低是常见的早期临床阶段的广告,与脑萎缩和记忆力下降,32这是支持的重要全身骨密度和痴呆风险之间的联系。低BMD背后潜在的病理生理机制是痴呆的前驱症状可能包括β-amyloid对抑制成骨细胞增殖的影响,提高破骨细胞的活动33,34和/或影响的系统性Wnt /β-catenin信号赤字妨碍成骨细胞分化和骨形成。35,36除了上述途径,bone-derived蛋白质,如骨桥蛋白、骨钙素,和sclerostin,也可能影响骨质疏松和老年痴呆进展。37此外,前痴呆认知的损失不可避免地影响生活质量在老年人通过修改营养摄入和自我保健能力,进一步加快了骨密度和骨折风险增加的损失与衰老。38,39

关于证据的缺乏骨微体系结构之间的关系和痴呆,逆协会之间观察到TBS和痴呆的风险。TBS与低弱,少fracture-resistant微体系结构19,因此,也有骨折。11随着病情的发展,参与者与亚临床痴呆可以体验身体成分的变化40面对和骨折的风险增加,41这是作为一个独立的报道痴呆的风险。42这表明低TBS可能发生痴呆的前驱的特性。从前瞻性研究进一步证据的证明的因果关系。

我们的研究结果并不支持腰椎骨质密度之间的联系和痴呆的风险,这与之前的研究结果。43,44低在腰椎BMD与认知能力下降了3年随访期间在韩国中年社区人口。43此外,中国的队列研究(n = 946)报道低腰椎BMD和风险增加之间的关联的广告和转换从轻度认知障碍到痴呆的发病。44不同的结果可能由于样本量相对较小,随访时间短,横断面设计的先前的研究。

我们的研究表明,股骨颈骨密度与事件痴呆最强劲相关的因素。有骨骼网站之间生理上的差异,这可能解释这些差异的影响。骨头在腰椎主要由用一层很薄的皮质骨骨小梁周围。相比之下,长骨头,类似于股骨,主要由一张厚的皮质骨和骨小梁的薄内层。皮质和骨小梁有不同的材料和机械和功能性质。因此,皮质骨密度变化可能影响痴呆风险比小梁BMD更强烈,这可以体现在不同网站之间的关联。此外,股骨颈的骨密度和全髋关节已经被证明可以减少更快随着年龄的增长相比与其他骨骼网站。45,46风险因素,如不良的饮食习惯和体育锻炼,可能会影响这些骨头不同,关于他们的成分和下降速度,进而可以解释微分对痴呆。然而,确切的机制尚不清楚,应该是未来研究的重点。

我们的研究添加额外的知识来之前发现关联改变随着时间的推移,随着电磁场强度的增强效果随增加随访时间。这表明总BMD和TBS前驱的特性,而不是可能发生痴呆的原因和相关的有毒蛋白质积聚在大脑中。换句话说,人与亚临床早期痴呆可能可怜的骨骼健康由于痴呆过程相反亦然。另外,参与者与低水平的BMD下降和其他风险较高的死亡率,尤其是随访持续时间更长,因此,死亡的风险也会影响竞争关联。此外,在第一个5年的随访结果是不稳定的。少数主要会影响这些分析的力量,反映在更广泛的CIs。效果本身未必会受到影响。然而,鉴于痴呆症的病例数有限,这部分的解释结果应该谨慎对待。

与之前的一项研究发现,28我们的研究表明,低BMD痴呆的风险增加男性,而不是女性的个人。一项研究28报告的风险增加广告只有女性股骨颈骨密度较低,这表明雌激素在调停的潜在的保护作用-协会通过抑制骨吸收,阻止神经元细胞凋亡,动脉粥样硬化和氧化应激。47,48虽然广告的风险减少服用雌激素替代后,49这是与另一项研究。50此外,很少有证据支持性别差异与脑萎缩低BMD的关联。30.因此,未来的研究需要进一步探索这些假设。

我们的研究的目的是不一定病原学的,而是展示协会的模式。实际上,我们不觉得BMD本身是痴呆有因果联系。解开这些病因学的链接,例如,在孟德尔随机化研究主题的研究。然而,作为痴呆风险的指标,干预BMD可以改善临床护理的人,尤其是考虑到multicomorbidities和复方用药,在这组非常普遍。

我们研究的主要重要力量相对较长的随访时间(平均11.1±2.9岁)和足够的事件例老年痴呆症(n = 688)。本研究的一个局限在于固有的弱点决定协会关于因果关系的观察性研究的限制,包括存在维生素D和K和骨质疏松症等药物,尽管大量的covariables调整的模型。未来的研究是必要的,以评估这些因素的影响。此外,本研究的另一个弱点是违反比例假设在某些cox模型。然而,我们由增量的时代进行分层随访持续时间延长的基线。最后,因为我们的参与者主要是起源于欧洲,在基线平均年龄超过70岁,这可能会限制我们的研究结果的外推到其他人群/种族和年轻人群。

总之,参与者股骨颈和全身骨密度较低和低TBS更容易患上痴呆症。进一步的研究应该集中在预测能力的BMD痴呆。

研究资金

鹿特丹伊拉斯姆斯赞助的研究是医学中心和伊拉斯姆斯大学鹿特丹,荷兰科学研究组织(我),荷兰卫生研究与发展组织(ZonMW),老年人的疾病研究所(骑),荷兰基因组计划、教育部,文化和科学,卫生部、福利和体育,欧盟委员会第十二(DG)和鹿特丹的直辖市。进一步支持了从荷兰健康老龄化的财团。本研究在一定程度上作为荷兰的一部分执行财团痴呆症的人群(美国国家气象资料中心),也收到资金的上下文中Deltaplan Dementie从ZonMW Memorabel(项目编号73305095005)和荷兰老年痴呆症。进一步的资金是通过左伊拉斯谟Trustfonds(批准号97030.2021.101.430/057 / RB)。此外,l . Oei由伊拉斯谟MC奖学金的资助。

信息披露

作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。

承认

作者感谢鹿特丹研究的参与者,研究助理,全科医生、医院和药房在鹿特丹。

附录的作者

表

脚注

  • 去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。

  • 这篇文章加工费由UKB豁免——伊拉斯谟MC。

  • 提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编琳达好时,医学博士,博士FAAN。

  • 收到了2022年10月3日。
  • 接受的最终形式2023年2月9日。

这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。

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