摘要
背景及目的血管周围间隙(PVS)是脑血管疾病(CSVD)的新兴标志物，但对其决定因素的研究一直受到使用异质评定方法的小型单一研究结果相互矛盾的阻碍。因此，在本研究中，我们旨在通过使用统一的PVS评分方法对多队列研究进行汇总分析，以确定PVS负担的决定因素。
方法纳入了来自Virchow-Robin空间扩大统一神经成像联盟和英国生物银行的10个以人群为基础的成人队列研究的个体。在MRI扫描中，我们根据统一且经过验证的评分协议(手动和自动使用深度学习算法)计算了4个大脑区域(中脑、海马、基底节区和半椎体)的PVS。作为潜在的决定因素，我们考虑了人口统计学，心血管风险因素，APOE基因型和其他CSVD影像标记。负二项回归模型用于检验这些决定因素与PVS计数之间的关系。
结果总共包括39,976人(年龄在20-96岁之间)。4个地区的平均PVS数从20岁(0 ~ 1 PVS)增加到90岁(2 ~ 7 PVS)。与女性相比，男性中脑区PVS较多(OR [95% CI] = 1.13[1.08-1.18])，海马区PVS较少(0.82[0.81-0.83])。较高的血压，特别是舒张压，在所有地区与更多的PVS相关(or在1.04-1.05之间)。随着高密度脂蛋白胆固醇水平(1.02[1.01-1.02])、葡萄糖水平(1.02[1.01-1.03])升高，海马PVS计数增高APOEε4等位基因(1.02[1.01-1.04])。此外，白质高强度体积和凹窝的存在与多个区域的PVS相关，但与基底节区关系最为密切(分别为1.13[1.12-1.14]和1.10[1.09-1.12])。
讨论各种因素与pv的负担有关，部分是区域特异性的，这表明pv相关风险因素概况无法预期的多因素起源。这项研究强调了在人群神经成像研究中合作努力的力量。
术语表
- asp＝
- 奥地利中风预防研究;
- 身体质量指数＝
- 身体质量指数;
- CSVD＝
- 脑血管病;
- edi＝
- 新加坡痴呆症的流行病学;
- 天赋＝
- 流体衰减反演采收率;
- 高密度脂蛋白＝
- 高密度脂蛋白;
- 国际刑事法庭＝
- 类内相关系数;
- ICV＝
- 颅内体积;
- pv＝
- 血管周的空间;
- RS＝
- 鹿特丹的研究;
- 船＝
- 波美拉尼亚的健康研究;
- UKB＝
- 英国生物库;
- WM＝
- 白质;
- 研究负责人＝
- WM hyperintensity
血管周围空隙(PVS)是包裹穿透性脑血管的充满液体的空隙。PVS被认为是至关重要的细胞外废物清除运动和排水的液体在大脑中。这些PVS可以扩张，因此在MRI上可以看到与脑脊液信号强度相似的空间。这种PVS可以发生在整个大脑，但更常见于白质(WM)和深部灰质。1这些区域差异被认为部分是由于形态因素，如PVS膜组成的区域差异，2穿透血管的分支和口径变化。3.然而，除了这些形态学因素外，不同部位的PVS可能反映了不同的病因。
虽然PVS最初被认为是一个微不足道的发现，但它们最近与正常衰老有关4还会导致神经系统疾病，包括中风、脑血管疾病(CSVD)、5，-，9阿尔茨海默病,10，11偏头痛,12多发性硬化症。13，14反映了相关疾病的多样性，研究已经出现了广泛的PVS决定因素。主要的焦点是衰老、心血管危险因素和心血管疾病的MRI标志物。1，3.，5，8，15，-，22此外，也有研究探讨了其与炎症标志物、脑淀粉样血管病、脑脊液生物标志物的关系。6，23，24最近对PVS基因组学的探索也揭示了对神经退行性疾病的区域变异和遗传重叠的有趣见解。25，26然而，以前的研究使用异质方法来评估pv，通常结合小样本，导致难以解释的相互矛盾的结果。此外，大多数研究只报道了1或2个区域，主要是基底节区和WM。中脑和海马(在较小程度上)尽管经常包含PVS，但通常不在评分量表中。最后，大多数研究都没有比较不同种族的结果。
在这里，我们研究了4个大脑区域PVS的潜在决定因素，即中脑、海马、基底节区和半叶中央。我们对10项基于人群的队列研究进行了汇总分析，涉及近4万人，所有研究都采用了统一且有效的评分方法或基于上述评分方法的自动检测算法，27，-，29研究了人口因素，心血管风险因素，APOE基因型，以及具有区域特异性PVS负担的MRI标记。此外，我们对自我报告的种族进行了分层，以初步探索这些关联是否在种族群体中有所不同。我们假设潜在的PVS决定因素和不同脑区的PVS计数之间存在差异关联。
方法
本研究的概要概述载于图1．
ASPS =奥地利卒中预防研究;ASPS-Fam =奥地利中风预防家庭研究;新加坡痴呆症流行病学;鹿特丹研究;波美拉尼亚健康研究;UKB =英国生物银行。
研究人群
这项研究是作为Virchow-Robin空间扩大统一神经成像联盟的一部分进行的，该联盟是基于人群的队列研究之间的合作，由英国生物银行(UKB)补充。30.，31本研究纳入的研究对象来自奥地利卒中预防研究(ASPS)、ASPS家族研究(ASPS-Family)、新加坡痴呆流行病学研究(EDIS中文和马来语)、鹿特丹研究(RS1、RS2和RS3)、32，33波美拉尼亚健康研究(SHIP和SHIP- trend)和英国银行。31有关这些研究的更详细资料载于表1及表1 (links.lww.com/WNL/C400)。
标准方案批准，注册和患者同意
个别研究已获得当地机构审查委员会或伦理委员会的批准(补充资料)。所有参与者均获得书面知情同意。
图像采集
如前所述，使用各种MRI扫描仪和协议来获取图像。30.，34简而言之，asp -family、EDIS和UKB的MRI场强为3T，而其他研究均为1.5T。除了UKB、SHIP和SHIP- trend没有可用的t2加权序列外，所有研究都有t1加权、t2加权和流体衰减反演恢复(FLAIR)序列。初级分级序列的切片厚度在1.0 ~ 5.5 mm之间。关于核磁共振成像扫描仪和方案的更详细信息见表2 (links.lww.com/WNL/C400)。
pv评级
根据1种经过验证的标准化人工评分方法或在此基础上的自动提取方法(RS3和UKB)对所有队列进行PVS评分。27，-，29，35除SHIP、SHIP- trend和UKB研究采用t1加权序列外，所有研究的主要评价序列均为t2加权序列。
对于人工测量，我们之前已经检查了使用t1加权图像作为主要评级序列的效果，并发现使用t2加权图像具有高可靠性(平均类内相关系数[ICC] = 0.8)。30.我们在1到3毫米之间计算pv。对中脑、海马、基底节区和半瓣叶中央4个脑区进行评分。后两个区域较大，可以容纳数百个pv，仅对单个切片进行评级。对于基底节区，这是在前连合的高度，对于半圆椎体，这是在脑室上方10毫米。训练有素的调查人员在每个参与中心对PVS进行了asp, asp - family (C.G, P.K, P.S, R.S和T.P.)， EDIS (S.H.)， RS1, RS2, SHIP和SHIP- trend (H.H.H.A.)的评分，具有良好到优秀的解释者和解释者内信度，ICC分别为0.62-0.82和>0.8。27病变的大小和形状，以及FLAIR图像上高强度边缘的存在，被用来区分PVS和陷窝。
自动方法在RS1和RS2中使用上述手动评级进行训练。此方法应用于每个区域，并提供该区域的pv计数。28，29最初，该方法被开发并使用t2加权序列进行测试，所有区域的ICCs都在0.8以上。28随后，使用t1加权图像对方法进行训练和检验(与T2方法的均方误差;0.5 5)。当应用于UKB时，t1加权法对中脑的结果不可靠，导致该区域被排除在外。与自动化方法相关的全部细节在前面已经详细描述过了。28，29
决定因素评估
我们调查了一系列潜在的决定因素，包括人口统计、心血管风险因素、APOE基因型和MRI标记。选择这些决定因素是因为它们在以前的研究中与PVS有关联。8我们还纳入了其他CSVD标志物的危险因素，因为它们已知与PVS重叠。22
我们首先研究了扫描时的年龄、性别和受教育程度。特定队列的教育类别被重新编码为受教育年限，以便进行比较。我们测量了收缩压和舒张压(BP)，并计算了脉压，两者之间的差值。血液样本用于测量总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和葡萄糖的水平。这些人根据他们的吸烟状况分为从不吸烟者、曾经吸烟者和现在吸烟者。APOE除SHIP、SHIP- trend和UKB外，使用TaqMan测定法进行基因分型，其中SHIP、SHIP- trend和UKB由基因分型测定法推算。研究的MRI标记包括推测血管起源的凹窝和皮层梗死，根据既定标准进行评级。36使用多种分割算法自动确定组织体积。37，-，40为此，将体素分类为灰质、WM、WM高强度(WMH)和CSF，并对单个类别中的所有体素进行求和以获得体积。颅内容积(ICV)是这些容积的总和。考虑到分割方法的差异，所有的体积首先在队列中标准化，然后合并。此外，UKB使用自我报告的种族(欧洲人、亚洲人和非洲人)进行分层，数据字段为21,000(分别为白人、亚洲人或亚洲人英国人和中国人，以及黑人或黑人英国人)。
统计分析
每个区域的pv计数作为因变量分析，使用零膨胀负二项回归模型，考虑到它们的离散性质和使用概率分布的过量零。每个决定因素都与其他协变量一起被建模为自变量。为了便于比较，除了年龄、性别、受教育年限、吸烟状况、是否存在皮质梗死和腔隙外，所有的决定因素都被标准化了APOE基因型。所有的分析都根据年龄和性别进行了调整，并对ICV的体积测量进行了调整。心血管分析进一步调整收缩压和舒张压、胆固醇、体重指数(BMI)和葡萄糖。此外，我们通过将心血管危险因素(即收缩压和舒张压、胆固醇、BMI和葡萄糖)和MRI标志物(即ICV、腔隙、皮质梗死和WMH体积)一起建模，探讨它们是否与PVS计数独立相关。在模型中纳入了队列的随机效应。考虑到本研究中测试的潜在决定因素的数量，我们还指出哪些变量在多次测试的Bonferroni校正中幸存下来，对应于p< 0.0026(0.05/19个变量)。在SHIP-Trend和EDIS中文数据集内的分析并不一致地符合负二项回归模型，主要是在中脑内;因此，这些分析被省略了。然而，这些数据被纳入了完整的汇总分析。所有分析都在R(版本3.4.1)中使用“glmmADMB”包进行。
数据可用性
本研究中的数据可在文章和补充材料中获得，或应合理要求从作者处获得。
标准方案批准，注册和患者同意
该方案得到了格拉茨医科大学机构审查委员会的批准。EDIS已获得相关机构伦理审查委员会(国家医疗保健集团领域特定审查委员会和SingHealth中央机构审查委员会)的批准。RS已得到伊拉斯谟医学中心机构审查委员会(医学伦理委员会)和荷兰卫生、福利和体育部审查委员会的批准。SHIP得到了Greifswald大学伦理委员会的批准。UKB已获得西北多中心研究伦理委员会作为研究组织库的批准。
结果
研究人群
贡献地点的人口特征载于表1．39,976名参与者的年龄范围很广，从20岁到96岁，其中18,922名(47.3%)是男性。大多数参与者是欧洲血统(97.2%)，但这项研究也包括来自2个亚洲人群的人，在英国，1.8%的自我报告的非欧洲人被包括在内。
PVS的总体患病率为98%，而区域特异性患病率估计为59%(中脑)，90%(海马)，92%(基底节区)和95%(半谷椎体)。当排除自动化程序时，PVS的总体患病率为90%，而特定区域的估计值则相当低，即52%(中脑)，69%(海马)，64%(基底节区)和73%(半椎体)(表3)。links.lww.com/WNL/C400)。
人口统计资料
首先，我们调查了与pv计数相关的人口因素。图2显示了4个大脑区域中PVS计数的年龄和性别差异趋势。除了中脑外，大多数区域的PVS计数在手动评分的数据集中都较高(图1;links.lww.com/WNL/C398)。年龄越大，所有区域的PVS都越多，与其他区域相比，基底节区的影响最大(OR / decade [95% CI] = 1.29 [1.28-1.30]) (OR在1.06 - 1.22之间)(表4;links.lww.com/WNL/C400)。男性在中脑(1.13[1.08-1.18])、半谷中心区(1.06[1.04-1.07])和基底节区(1.02[1.00-1.03])的PVS较多，而在海马体(0.82[0.81-0.83])的PVS较少，尤其是在老年时。受教育年限与半椎体(1.01[1.00 - 1.01])和海马(1.00[1.00 - 1.01])更多的PVS相关。具有所有效应估计的森林样地，即每个站点和汇总，显示在图3．
中脑(A)、海马体(B)、基底节区(C)和半叶中央(D)四个脑区一生中PVS的平均计数。男性的平均PVS计数用正方形表示，女性的平均PVS计数用三角形表示。缩写:PVS =血管周围空间。
心血管危险因素
接下来，我们研究了心血管危险因素与PVS计数的关系(图4;eFigure 2,links.lww.com/WNL/C398;eTable 4,links.lww.com/WNL/C400)。在所有区域，较高的血压与更多的PVS相关，对舒张压的影响最大。对于其他心血管危险因素，显著相关的主要是HDL胆固醇(海马，1.02 [1.01-1.02];中脑，1.03 [1.00-1.05];半谷中心体，1.01[1.01 - 1.02])和葡萄糖水平(海马，1.02 [1.01 - 1.03];基底神经节，1.01[1.00-1.02])。此外，较高的总胆固醇水平与半椎体PVS(1.01[1.00-1.02])以及较高的BMI与基底节区PVS(1.01[1.00-1.02])和半椎体PVS(1.01[1.00-1.02])之间存在关联。吸烟与海马PVS计数降低有关(0.90[0.87 -0.93])。然而，戒烟者海马PVS计数较低(0.97[0.96 -0.99])，但基底节区PVS计数较高(1.02[1.00 -1.04])。
森林图显示了4个脑区心血管危险因素与PVS计数之间的比值比和相应的95%置信区间。较浅的颜色对应于仅包括手动评级的混合分析，较深的颜色对应于包括手动和自动评级的混合分析。*通过多次测试修正(p< 0.05/19)．缩写:PVS =血管周围空间。
在对其他心血管危险因素进行调整后，与舒张压的相关性仍然显著(图3)。links.lww.com/WNL/C398;eTable 4,links.lww.com/WNL/C400)。
APOE基因型
我们还研究了APOE基因型对pv计数的影响(图5;eFigure 4,links.lww.com/WNL/C398;eTable 4,links.lww.com/WNL/C400)。其中，ε3/ε4携带者与海马PVS的关联最为显著(1.03[1.01-1.05])。此外，ε4等位基因与海马PVS之间存在剂量依赖效应(每个等位基因1.02[1.01-1.04])，但在其他区域不显著。在调整心血管危险因素后，发现了类似的效果估计(图5)。
核磁共振成像标记
最后，我们探讨了与PVS计数相关的MRI标记物(图6;eFigure 6,links.lww.com/WNL/C398;eTable 4,links.lww.com/WNL/C400)。WMH体积和凹窝的存在都与多个脑区更多的PVS相关，其中基底节区的影响最大(分别为1.14[1.13-1.14]和1.10[1.09-1.12])。皮质梗死的存在也与更多的基底节区PVS相关(1.04[1.02-1.05])。更大的灰质体积与海马(1.05[1.04-1.07])和半谷中心区(1.07[1.06-1.09])更多的PVS之间存在进一步的关联。对于WM，体积越大，基底节区PVS较少(0.98[0.97-1.00])，而其他区域，特别是中脑区PVS较多(1.23[1.14-1.32])。
森林图显示MRI标记物与4个脑区PVS计数之间的比值比和相应的95%置信区间。较浅的颜色对应于仅包括手动评级的混合分析，较深的颜色对应于包括手动和自动评级的混合分析。*通过多次检验校正(p < 0.05/19)。PVS =血管周围空间
在对心血管危险因素进行额外调整后，大多数相关性保持相似或略有增强(图7)。links.lww.com/WNL/C398;eTable 4,links.lww.com/WNL/C400)。当模型中还包括其他MRI标记物时，除了海马(1.16[1.13-1.20])和基底节区(1.17[1.15-1.20])以及WM与基底节区PVS(0.95[0.92-0.98])之间的关联外，大多数效应减弱(e图8;令人感兴趣的是，WM体积与半椎体PVS之间的关系的作用方向发生了变化(0.96[0.93-1.00])。
敏感性分析
当只包括人工pv计数的研究时，大多数效应估计更强(图3 - 6;eTable 4,links.lww.com/WNL/C400)。有些关系甚至表现出相反的效果，如灰质体积与半瓣瓣PVS之间的关联(手工仅为0.86[0.82-0.91]，总汇总为1.07[1.06-1.09])。BMI和海马PVS之间也存在相反的影响(手动仅为1.04[1.02-1.07]，总合并为0.99[0.98-0.99])。患病率的差异也被观察到，在自动化量化集中，不同年龄之间的差异很小(图1)。links.lww.com/WNL/C398)。60岁以上和60岁以下个体之间的关联没有显著差异(图9)。
当比较不同种族的患病率时，观察到非洲种族的参与者，特别是在60岁及以上的年龄层中，海马和半叶中央的PVS计数较高(图10)。links.lww.com/WNL/C398)。对于决定因素和pv计数之间的大多数关系，结果没有显着差异(图11)。然而，性别与半卵圆体PVS之间存在差异，欧洲和亚洲亚组男性的PVS较高，而非洲亚组的PVS较低(欧洲人1.07[1.06 - 1.09]，非洲人0.81[0.68-0.96]，亚洲人1.06[0.93-1.19])。进一步的差异见于APOE在亚洲组中，ε4/ε4携带者与中央半瓣PVS、ε4等位基因剂量和海马PVS之间存在显著相关性(分别为2.24[1.25-4.01]和1.17[1.01-1.36])。
讨论
PVS被假设在各种脑部病理反应中扩大。关于PVS决定因素的研究仅限于相对较小的单点调查，并且使用了广泛不同的方法，因此很难从错误和/或有偏见的结果中区分出真实的关联。我们对基于人群的队列研究的多站点分析结果显示了这一点，来自各个站点的不同结果汇聚成一个可靠的PVS决定因素的整体图景。我们发现，年龄的增长与大脑中更多的pv有关，而其他决定因素则是区域特异性的，包括性别、心血管风险因素、APOECSVD的基因型和MRI标记物。我们的研究结果支持pv有多因素起源的观点，并强调了合作努力的力量。
在所有调查的因素中，年龄是最重要的PVS决定因素之一。尽管在20岁出头的最年轻的参与者中也可以看到PVS，但从40岁开始，PVS计数的急剧增加是显而易见的，特别是在人工评分的数据中。根据年龄组，PVS在不同区域的患病率在7.5%到98%之间，整个大脑的患病率在47%到100%之间。其他三个基于人群的研究报告了各种各样的患病率，即16%(平均年龄76岁)，4187.5%(平均年龄72岁);3.100%(平均年龄73岁)。1这些巨大的差异可能反映了方法的异质性，即评分量表和与MRI扫描仪相关的因素，如场强、序列和图像分辨率。还定义了PVS大小的不同阈值，1，3.，41导致高分辨率图像的估计值更高。1我们发现年龄对基底节区的影响最强(OR = 1.29 / 10年)，而其他区域(OR = 1.06-1.22)，表明同一时期不同区域的PVS增加差异显著。这与一项小鼠研究和一项队列研究的荟萃分析一致，该研究发现PVS在应对衰老方面存在区域差异。2，8这表明，不是一个共同的过程导致整个大脑中更多的PVS，而是某些区域的病理可能有特定的因素。
一个引人注目的区域特定因素是性别，我们报告了一些新的发现。男性在中脑有更多的PVS，这个区域在结构和功能上都有性别差异。42中脑对运动控制和认知很重要，但对中脑的研究仍然不足，而且大多是病例报告的主题。一项研究没有发现性别与中脑PVS的关联，但将所有幕下区域汇总在一起。3.在那项研究中，女性皮质下WM PVS得分较高，而一项针对中国脑卒中患者的研究报告显示，男性得分较高。15我们发现，在半卵圆中心上存在显著的性别差异，男性的PVS更多，这与之前的一项研究一致，即男性的WM PVS体积更高。43相比之下，正如之前观察到的，女性海马区PVS更多。15我们没有发现基底节区有任何性别差异，这与之前的大多数研究一致，3.，5，15但与一项研究相反，该研究发现男性更容易出现PVS。1性别差异可能是由于大脑发育的差异，但在PVS的形态和功能方面，男女之间的比较仍有待报道。此外，这种差异在以后的生活中最为明显，这表明对与年龄相关的脑部疾病的易感性存在差异。鉴于女性患阿尔茨海默病的风险较高，有趣的是，由于淀粉样蛋白-β不成比例地沉积在海马体和皮质组织中，她们有更多的海马体PVS，而半椎体PVS的程度较低。44，45另一个值得注意的发现是吸烟与海马体PVS计数之间的负相关。以前的研究对这种关系没有定论，但表明没有关联。4因此，需要进一步的研究来复制这一发现并探索可能的潜在病理生理机制。
我们还发现，较高的收缩压，特别是舒张压，与更多的PVS相关。高血压也与其他心血管疾病标志物有关，包括WMH、梗死和微出血;这包括收缩压和舒张压之间差异相关性的报告。46，47与舒张压而非收缩压的相关性更强，表明血压下限对PVS增大更重要。一种可能的解释是，持续升高的舒张压导致更多的液体外渗到血管周围空间，或者阻止足够的液体回流到血液中(在收缩脉冲之后)。Gutierrez等人。3.提示PVS可能出现在血管口径的大幅下降之后，使较小的血管暴露于更大的脉动和机械力，这是基底神经节和脑干动脉的情况。尽管先前的研究报道了高血压和高血压8作为基底神经节PVS严重程度的决定因素，3.，16我们关于中脑PVS的新发现进一步支持了这一假设。然而，脉压，作为衡量BP的脉动成分，与PVS计数没有很强的相关性。未来的研究应该使用更广泛的方法来测量动脉的顺应性和扩张性，最好是在与大脑相关的血管床上。
大多数心血管危险因素与海马PVS的相关性最强。关于海马体中这些充满液体的空腔是否真的代表PVS，存在一些争论。一些人将这些病变定义为海马沟腔，认为是大脑发育的残余。48此外，最近有研究表明，其中一部分在FLAIR上显示为高信号，实际上可能代表微梗死。18然而，其他人观察到典型PVS的特征，即在这些病变内存在血管，被充满液体的隔室包围，对周围组织没有明显损害。48我们发现，心血管风险与海马体PVS有关，这支持了这一潜在的血管起源。另一项可能会增加这一发现的是与APOEε4基因型，影响脂质代谢，增加心血管疾病的风险。49然而,APOEε4也是阿尔茨海默病的重要危险因素，易导致大脑，特别是海马体中的淀粉样蛋白病理。50此外,APOEε4可能会破坏大脑中可溶性淀粉样蛋白β的血管周围排水，从而增加患阿尔茨海默病的风险。e1这两者之间的联系还有待确定APOEε4和海马PVS反映心血管或淀粉样蛋白相关途径或两者兼而有之。
WMH和基底神经节PVS之间的联系已被广泛描述，5，8，17我们的研究证实了这一点。这种关联的机制尚未阐明，但一种可能的解释是(脑室周围)WM的排水经过基底节区PVS。另外，共同的决定因素可能导致相关性，但心血管危险因素和其他MRI标记的额外调整几乎没有影响。尽管如此，本研究未评估的潜在共同因素，如遗传学，很可能发挥作用。对于lacunes，另一个考虑是被错误地分类为pv，反之亦然。然而，我们特别注意区分PVS和凹窝使用他们的形状，大小，并存在一个高强度的边缘在FLAIR图像。27此外，根据定义，凹窝是不同的病变，因为在我们的评级方案中，大于3mm的PVS是单独评级的。27这也是凹窝的下限。尽管如此，仍然有可能存在凹痕可能影响了pv的计数，但这些视觉评级不能以盲法进行。然而，我们也发现了与其他MRI标记物的各种关联，包括脑脊液和基底节区较大，海马和半谷椎体PVS，以及在调整其他心血管和MRI标记物时灰质体积和半谷椎体PVS较小，这表明与组织损失有关。PVS可以作为神经退行性过程的一部分出现，例如，由于神经毒性蛋白质的清除不足，但另一种解释是，它们只是通过填补脑萎缩造成的空白而成为神经退行性疾病的次要后果。然而，不同区域的组织体积和PVS之间存在多重关系。需要纵向研究来确定PVS和脑萎缩之间的时间关系。
调查CSVD标记物的种族差异的研究报告了与lacunes和WMH相关的差异效应。e2、e3然而，大多数研究没有发现与微出血有关的差异效应，e4-e6因此，迄今为止，关于PVS的种族差异的探索很少。8先前的一项研究确实发现，白种人的基底神经节和半瓣膜体PVS比有过短暂性脑缺血发作或中风的中国人更普遍。9另一项针对无中风个体的研究发现，与白人相比，黑人的整体PVS得分更高，3.这与我们对非洲人的研究结果一致。这项研究还揭示了决定因素与pv计数之间的一些种族差异，例如性别和APOEε4/ε4载流子，主要在中心半瓣内。的差异效应APOE以前在阿尔茨海默病生物标志物的背景下描述了跨种族的等位基因e7, e8还有脑出血e9但据我们所知，还没有针对pv的描述。尽管本研究中存在这些种族差异，但纳入的非欧洲样本来自基于欧洲的数据集，非欧洲群体很小，并不是所有种族都有代表性。因此，需要对非欧洲人的更大样本进行更多的研究，以揭示不同种族的机制是否真的不同。
虽然UKB和RS3中使用的自动化方法是基于手动评级方法，但这种分类上的差异可能会影响结果。当排除自动化方法时，决定因素和pv计数之间的影响变得更强。这可能部分是由于人口特征的差异，特别是在英国，鉴于之前描述的“健康志愿者偏见”，e10汽油这可能导致了对影响的低估。它也可能受到使用t1加权图像的影响，其中pv比t2加权图像更不可见。然而，在凹窝和基底神经节pvs之间的关联中也看到了这种影响程度的差异，这种关联无法在UKB中进行测试，因为该队列缺少凹窝信息。事实上，当仅从合并分析中排除RS3时，相关性增加了3倍。28，29这些观察结果表明，尽管自动化方法报告了高可靠性和可重复性指标，但自动化方法会导致结果的稀释。28，29然而，在解释结果时应考虑分类方法。
本研究的优势包括:多地点研究的样本量大;严格统一评级协议，包括最小规模标准，允许数据池;使用连续测量(PVS计数)代替分类(即等级/严重程度量表);对负二项回归模型进行适当的统计处理;研究了4个不同的大脑区域，得出了几个特定区域的关联。此外，在目前的PVS文献中，还没有通过种族进行敏感性分析。这项研究也有一些局限性。一个可能的限制是，对于两个较大的大脑区域，其中可能存在数百个PVS，仅使用单个切片进行评级，以减少PVS计数所需的时间。然而，我们之前已经表明，这足以捕捉整个地区的负担，单片和全地区方法之间具有高度相关性。30.此外，由于使用t1加权图像不可靠，因此未使用UKB内的自动方法对中脑进行评分。此外，在年龄趋势中，使用四个区域的PVS总和计数可能无法完全捕获大脑的总PVS。需要开发进一步的方法来可靠地提取该度量。使用多个MRI扫描仪和方案是一种优势，因为它验证了单一设置之外的发现，但也有局限性，因为它引入了额外的可变性来源。此外，尽管这是迄今为止最大的关于pv的研究，但由于非欧洲样本有限，我们可能没有足够的能力来探索所有种族差异。最后，横断面研究设计并没有告知决定因素是否先于PVS的发展，或者相反。
尽管本研究的重点是心血管危险因素和CSVD的MRI标记物，但未来的研究将有趣地探讨其他潜在的决定因素，以进一步解开每个区域PVS病因的潜在差异，包括较少研究的区域，如中脑。这些包括MRI标记物，如微出血位置、WM微结构和功能性MRI。此外，PVS可能反映了更全身性的病理。我们和其他人已经发现了与视网膜微血管的联系，e11肾脏功能,e12汽油和炎症,23、e13但这些发现尚未在大型研究中得到证实。此外，尽管最近的研究和荟萃分析揭示了PVS与临床结果(如认知能力下降)之间的关系，7，8，35e14灯头,e15中风,7，8和痴呆,7e15, e16天结果是不确定的，需要更大的样本和统一的分类方法。
总之，与PVS增大相关的因素包括年龄、性别、心血管危险因素、APOE，以及其他核磁共振标志物。这些关联似乎具有重要的区域特异性，可能反映了病因的异质性。
研究资金
本研究由奥地利科学基金(项目13180、15158和12889)和奥地利国家银行Jubileumsfond(项目3905、4484和7776)资助。本研究的发起者没有参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写。本研究由Bright Focus基金资助，参考文献号(A2018165F, A-0002043-00-00)和教育部一级资助(A-0006106-00-00)。鹿特丹研究(epib.nl /研究/ ergo.htm)得到伊拉斯谟医学中心和鹿特丹伊拉斯谟大学的支持;荷兰科学研究组织;荷兰卫生研究与发展组织(卫生研究与发展组织);老年人疾病研究所(RIDE);教育、文化和科学部;卫生、福利和体育部;欧洲委员会(DG XII);以及鹿特丹市政府。本研究得到了荷兰科学研究组织(NWO)拨款号948-00-010和918-46-615的进一步财政支持。没有任何资助机构或赞助者参与本研究的设计和实施; collection, management analysis, and interpretation of the data; and preparation, review, or approval of the manuscript. We would also like to thank the participants of the Rotterdam Study. SHIP is part of the Community Medicine Research net of the University of Greifswald, Germany, which is funded by the Federal Ministry of Education and Research (Grants No. 01ZZ9603, 01ZZ0103, and 01ZZ0403), the Ministry of Cultural Affairs, and the Social Ministry of the Federal State of Mecklenburg-West Pomerania. The study was additionally supported in part by the National Institutes of Health (NIH) grant numbers 1R01AG080821, P30AG066546 and 1U24AG074855. MRI scans in SHIP and SHIP-Trend have been supported by a joint grant from Siemens Healthineers, Erlangen, Germany, and the Federal State of Mecklenburg-West Pomerania. This study was performed using UKB Application Number 23509, and we thank the participants in the UKB imaging study (ukbiobank.ac.uk /)。处理和分析是在Rekentijd national Computersystemen NWO Grant(2019.014)上进行的。
信息披露
H.J. Grabe获得了费森尤斯医疗保健、Neuraxpharm、施维雅和杨森制药的旅行资助和演讲酬金，以及费森尤斯医疗保健的研究经费。去首页Neurology.org/N全面披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
↵*这些作者的贡献与第一作者相同。
↵__这些作者与资深作者的贡献相当。
文章处理费由作者出资。
提交并经外部同行评审。处理编辑是José梅里诺，医学博士，哲学硕士，FAAN。
编辑、页面53
CME过程:NPub.org/cmelist
参考文献e1-e16，参见参考文献:links.lww.com/WNL/C399．
- 收到了2022年2月14日。
- 最终接受2022年8月19日。
- 版权所有©2022由威科集团代表美国神经病学学会出版。首页
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参考文献
信件:快速在线通信
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读者回应:一般人群中血管周围空间的决定因素:个体参与者数据的汇总队列分析
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