文摘
背景和目标遗传性转体基因淀粉样变(hATTR)是一种罕见的常染色体显性系统性疾病与可变外显率和异构的临床表现。一些有效的治疗可以减少死亡和残疾,虽然诊断仍然是具有挑战性的,尤其是在疾病nonendemic在美国。我们的目标是描述常见的神经和心脏特征我们ATTR变异V122I, L58H,晚发性V30M演示。
方法我们进行了一项回顾性病例系列的新诊断患者ATTRv 2008年1月至2020年1月美国知名变异的描述特征。神经系统(肌电图检查,和皮肤活检),心脏(回声),和实验室评估(箴b型利钠肽[proBNP]和可逆神经病变屏幕)。
结果共有56个首次治疗ATTRv患者周围神经病变的症状/体征(PN)或心肌病和确认基因测试显示Val122Ile (N = 31),晚发性Val30Met (N = 12),和Leu58His ATTRv (N = 13)都包括在内。发病年龄和性别分布是相似的(V30M V122I: 71.5±8.0: 64.8±2.6,和L58H: 62.4±9.8年;26日,25日,31%的女性)。V122I只有10%的患者和17%的患者V30M知道ATTRv家族史,而69%的患者L58H被意识到。PN是出现在所有3变异诊断(90%、100%和100%),尽管神经损伤分数不同:V122I: 22±16日V30M: L58H: 57±61±31日25。大多数点(赤字)是由强度的损失。腕管综合征(CTS)和积极的伯格迹象很常见在所有组(V122I: 97%、39%;V30M: 58%、58%;和L58H: 77%, 77%)。ProBNP水平和室间隔厚度V122I患者中比例最高(5939±962 pg / mL, 1.70±0.29厘米),其次是V30M (796±970 pg / mL, 1.42±0.38厘米)和L58H (404±677 pg / mL, 1.23±0.36厘米)。 Atrial fibrillation was present among 39% of cases with V122I and only 8% of cases with V30M and L58H. Gastrointestinal symptoms were rare (6%) among patients with V122I and common in patients with V30M (42%) and L58H (54%).
讨论重要的临床ATTRv基因型之间存在的差异。虽然V122I被认为是心脏病,PN是常见的和临床相关。大多数病人V30M和V122I确诊新创,因此需要临床怀疑诊断。历史的CTS和积极的伯格标志是有用的诊断线索。
术语表
- 方差分析=
- 方差分析;
- CTS=
- 腕管综合症;
- 肾小球滤过率(GFR)=
- 肾小球滤过率;
- 胃肠道=
- 胃肠;
- hATTR=
- 遗传转体基因淀粉样变;
- icd - =
- 国际疾病分类,10日修订 ;
- IENFD=
- 表皮内的神经纤维密度;
- 中译=
- 神经传导速度;
- NIS=
- 神经性障碍得分;
- PN=
- 周围神经病变;
- proBNP=
- 箴b型利钠肽;
- PYP=
- 焦磷酸;
- 竞技场队伍=
- 转体基因
世袭转体基因淀粉样变(hATTR或ATTRv)是一种罕见的常染色体显性与变量表示突出系统性疾病包括心脏、周围神经和胃肠道(GI)系统。描述了120多个致病变种,全球发病率估计有50000例。1,2ATTRv的发病机理和nonhereditary ATTR包括一连串的转体基因(竞技场队伍)四聚物分离,单体错误折叠竞技场队伍,聚集和沉积的淀粉样原纤维竞技场队伍组织障碍。致病性变异涉及单一的氨基酸替换破坏四聚物竞技场队伍。3,4负责启动因素竞技场队伍淀粉样蛋白沉积和为什么某些器官是优先参与不同的病人仍不完全清楚。
在全球范围内,最常见的基因变异是Val30Met Thr60Ala,和大多数的临床特征ATTRv来自流行地区的演讲往往是典型的。5相比之下,Val122Ile是最常见的变体在美国黑人的患病率为3% -4%,虽然外显率很低。的表示Val122Ile变体主要是报道心脏;2然而,观察周围神经参与。在这项研究中,我们描述了临床特点3常见的遗传变异出现在我们的机构:Val122Ile, Leu58His和晚发性Val30Met。
方法
研究人群
天真,治疗有症状的患者与V122I ATTRv V30M或L58H约翰霍普金斯淀粉样中心被认为在2008年和2020年之间。活动性疾病的证据(周围神经病变患者(PN)或心肌病)接受全面的评估和治疗天真是包括在内。所有病人到诊所完成标准化的神经摄入量调查问卷,涉及医学历史、心脏、胃肠道和神经症状。伯格测试进行临床访问。参与者种族和民族自我报告的电子健康记录,包括以下类别:西班牙裔或拉丁裔,非西班牙裔亚洲(以后,亚洲),非西班牙裔黑人或非裔美国人(以后,黑),而非西班牙裔白人(以后,白色)。我们记录这些数据,因为不同的ATTR变异与特定的全球地区。所有患者检查由一个神经学家(议员),和所有的调查进行了在一个统一的协议。在有执照的心脏病心脏评估监督下进行心脏衰竭(F.H.S.专长,J.V.,or D.J.).
评估
本研究的目的,周围神经的参与被定义为拥有一个不正常的神经传导或皮肤活检结果和/或处方药物治疗神经性症状。心脏介入被定义为拥有一个室间隔> 1.1厘米,一个积极的焦磷酸(PYP)扫描,或积极endomyocardial活检。胃肠道参与被定义为每日频繁腹泻或者便秘,代表了重要的改变对患者和需要治疗和/或行为修改。患者分类的初始测试导致ATTRv诊断,包括心脏测试(积极的PYP扫描或心肌活检)或神经系统测试(不正常的神经传导速度(NCV)或表皮内的神经纤维密度[IENFD]或基因检测受到神经性症状)。每个系统的症状出现最早被定义为异常的测试结果或最早从图表回顾报告症状。正中神经病变发病的手腕(腕管综合症,CTS)被定义为1年的诊断与CTS或腕管释放手术前诊断日期尚不清楚。如果疾病表现为多个系统1年内开始,开始被定义为同步。神经性症状持续时间计算从patient-reported PN的年数神经症状出现初始表示。神经病变进展率计算除以病人的第一次访问神经性障碍得分(NIS)神经性症状持续时间值。
四肢温暖31°C中译研究。腓肠和径向感觉神经反应测定antidromically刺激在外踝小牛11厘米近端和刺激在前臂在记录在外踝和第一掌骨,分别。尺骨和中间感觉神经反应测定orthodromically刺激手指和记录的手腕。腓骨的、尺骨和平均运动神经反应得到记录从趾短伸肌肌腱牵向前时,外展城邦短,外展digiti最小的刺激时,远端腿和手腕。
病人被确定腰椎狭窄如果他们诊断神经或神经外科医生,有支持成像。伯格评估,患者被要求站直脚和手臂在他们身边。然后他们被要求闭上他们的眼睛。如果他们无法保持平衡,交错,并打开他们的眼睛,测试决心是正的。温柔的摇曳,并不认为是一个积极的测试。
统计分析
连续变量提出了平均数±标准差或中位数(四分位范围)如果不是正态分布,变异组之间相比,使用方差分析(方差分析)和事后成对韦尔奇t测试(2-tailed)。频率数据提出了数字(%)和跨变异组相比使用Fisher精确检验。p值< 0.05为主要测试被认为是重要的(方差分析和费舍尔准确)p值低于Bonferroni-correctedα水平为0.017(0.05 / 3)被认为是重要的事后成对比较。统计分析在Python中使用SciPy库版本是1.7.2 1.0.5和熊猫模块版本。在实例肾小球滤过率(GFR)记录> 60毫升/分钟,使用值为60。所有数据都是使用Python生成matplotlib 3.4.3包版本。
标准协议的审批、登记和病人同意
伦理批准来自约翰霍普金斯大学的机构审查委员会批准下IRB00282978协议。知情同意并不是必需的,因为电子病历的回顾性收集数据。
数据可用性
匿名数据没有公布在本文将会被要求提供任何合格的调查员。
结果
基线人口统计学
共有75名患者被称为评估潜在的PN的神经学家。一些,但不是全部,被称为淀粉的怀疑。19名患者被排除在研究:7基因携带者没有渗透疾病,和12个临床记录不完整。56患者完整的记录仍然:31 V122I,与晚发性V30M 12,与L58H 13。临床图表被抽象为神经性和心脏症状和初始诊断测试结果包括超声心动图,肌电图/ NCV测试,实验室研究和皮肤活检获得IENFD,6,7汗腺的神经纤维密度,8和刚果红染色9通过建立协议。
V122I患者,平均而言,比V30M患者和6 - 7岁L58H神经学家表示,期间有3组男性的优势。大多数患者V122I(97%)是黑人,和1例(3%)确定为西班牙裔或拉丁裔。超过一半的患者V30M(67%)是白人,17%是亚洲人,和17%的西班牙裔或拉丁裔。所有患者L58H是白人。值得注意的是,患者V122I和V30M很少意识到家庭ATTRv诊断(分别为10%和17%的患者)。因此,诊断需要临床怀疑(表1)。
最初的报告
9名患者其他潜在原因PN(如糖尿病或甲状腺机能减退)。在所有情况下,另一个原因是控制和不负责病人的PN的感觉。例如,糖尿病患者糖化血红蛋白4中是6.2±0.48,神经病变严重程度并没有统计学上不同的那些有或没有糖尿病。尽管程度不同,所有组,均有周围神经介入(94% / 100% / 100% V122I / V30M / L58H);尽管如此,大多数V122I患者诊断心脏疾病的基础上,而大多数的患者V30M和L58H诊断基于神经受累。三个患者V122I心肌病的证据,但通常周围神经评估测试。V122I队列显示心脏介入率最高(94%),其次是晚发性V30M患者(83%),而患者L58H显示胃肠道参与的最高水平54%的病人的影响。患者V122I最严重的肾功能损害(表1)。减少患者V122I群(5/31)肾小球滤过率(GFR)已记录为> 60比V30M(7/12)和L58H军团(5/13),这可能低估了群体之间的差异。
CTS和腰椎狭窄是常见并发症在变异,虽然CTS患者中最为普遍V122I(97%的影响,84%的双边CTS),在腰椎管狭窄症患者中最为普遍L58H (54%) (表1)。一个V122I患者出现明显的PN (NIS = 66)没有结构性心脏淀粉样被确认由腓肠神经活检后参与。相反,1 endomyocardial L58H被诊断的患者心脏切片。
虽然大多数患者V122I被心脏诊断评估,超过60%报告说,他们的神经病变同时开始出现症状,甚至进行心脏症状(图1),虽然外围和焦神经病变的症状没有调查,直到ATTRv诊断心脏病专家。
评估神经疾病负担
尼斯(表2有PN)表明,所有3组。感官之间的相对分解、强度和反射异常遵循类似的模式,大部分的分(赤字)应计从强度的损失。在某种程度上,这是由于NIS测量加权对运动机能。总结如表1V122I患者进展,大约一半的患者V30M L58H。
麻木,软弱,所有变体和神经性疼痛是统一的投诉,虽然无痛的伤势不太常见,尤其是在V122I队列。感兴趣的,有一个积极的伯格标志,所有组中常见,尤其是在L58H队列。积极观察伯格在39% V122I尽管温和的神经病变患者(图2)。病例研究显示,患者V30M经历了最大的感觉和运动神经振幅减少,其次是L58H患者。V122I患者有温和的参与,但仍显示显著减少相对于年龄/ sex-matched健康对照组(图3一)。
(一)雷达情节显示感觉(μV)和运动神经(mV)振幅hATTR基因型与年龄/ sex-matched控制。(B)雷达情节展示无髓鞘的感觉(纤维/毫米)和催汗的神经纤维(神经纤维长度/毫米3在不同的腿网站)的参与。hATTR =世袭转体基因淀粉样变;IENFD =表皮内的神经纤维密度;SGNFD =汗腺的神经纤维密度。
皮肤活检显示显著降低神经纤维密度在所有网站相对于年龄/ sex-matched控制障碍的感官和催汗的神经与所有3变种(图3 b)。神经纤维密度的脚踝在V122I患者的71%,减少V30M患者的100%,和82%的L58H患者。皮肤活检刚果红是积极的,40%,73%,和83%的患者V122I, V30M, L58H测试,分别确认系统参与(图4)。
讨论
我们报告的临床发现3 ATTRv常见的遗传变异在我们机构:V122I,晚发性V30M, L58H。每一个有不同的临床资料,在这些2,V122I L58H,周围神经的参与不是众所周知的。我们观察到一些引人注目的模式。第一,而97%的患者V122I被确定基于心脏症状,许多人具有临床意义的PN之前或与心脏的症状。第二,患者L58H提出主要与神经病变和小心脏介入,但往往有胃肠道参与和脊髓狭窄。最后,所有患者V30M 50岁后,提出先进的PN在诊断,显示一个变量表示的模式。这些模式强调ATTRv可变性和突出临床怀疑做出诊断的重要性。
V122I患者诊断在稍后的时代,是最不可能意识到的淀粉样变的家族史,和最明显的心脏介入3变种。此外,V122I患者不太可能有一个腰椎狭窄和较低的历史基线肾function-likely表现他们的心脏介入。10令人惊讶的是,没有3变种之间的差异与收缩压或舒张期血压患者我们假设因为V122I著名心脏介入更多,他们会降低血压。V122I是最常见的致病变种在美国11影响3%个人-4%的黑人。12符合这些报告,但是我们的一个患者V122I确认为黑色。我们的大多数V122I PN并完成了神经病变患者呈现或copresenting特性(心脏介入)的淀粉样变。我们发现V122I-PN比PN Leu58His相关或Val30Met温和。这些发现符合较小规模的研究或案例报告。13,- - - - - -,16神经病变主要影响感觉神经纤维通过NCV测试虽然大部分的赤字被NIS归因于弱点评估,这是偏重于力量。PN的恶化程度是慢V122I患者当中,大约有一半的患者拥有L58H或V30M变体。几乎所有患者正中神经病变症状的手腕双边(84%),和CTS ATTRv诊断之前≥7年近三分之一的病例。这些价格高于其他变体所报道。17,- - - - - -,19通常,这是与知名电机轴突丧失和手虚弱病人从未就医和ATTRv诊断后才被发现。因此,早期诊断的机会渗透V122I ATTRv是教育目标人群对CTS及其ATTRv链接。多神经病患病率V122I运营商之间的报道是在三大生物银行基于2.1% - -9.0%国际疾病分类,10日修订(icd -)代码。12变量的估计PN V122I等位基因的患者中观察到的研究可能是由于不同的ICD编码或相对缺乏正式的周围神经评估与CTS类似于我们所观察到的现象。小,unmyelinated-both感官和sudomotor-and大型有髓鞘的轴突也同样受到影响,一个模式,突出与其他常见形式的PN和早发性V30M ATTRv,通常有一个小的纤维主要演示。20.,21
疼痛被报道在52%的情况下,刚果红染色皮肤活检的腿被发现在40%的情况下。这是一个不太常见的发现比其他的变异,这是符合我们之前的观察,淀粉样负担与病变严重程度有关。9,22V122I患者有明显厚室间隔,pro-BNP值更高,更高的利率比其他变体心律不整,反映了突出V122I心脏介入和cardiologist-based V122I患者的转诊模式。室间隔厚度为我们的患者V122I类似报道心脏子群的阿波罗研究(1.63 vs 1.70厘米),虽然我们的患者V122I proBNP较高水平(837 vs 5939 pg / mL)。23,24总的来说,这些结果不仅证明了心脏的主要参与V122I变体也显示,感觉主要PN是一种常见的并发症,是与一个积极的伯格的迹象。
V30M患者从我们群都有迟发性的(50岁)与著名的上、下肢疾病和严重的PN参与有限和独立行走。大多数患者V30M(10/12, 83%)被诊断为新创,仅被回顾和家庭历史。PN是几乎所有患者症状和V30M是最严重的3变异研究。神经病变严重程度明显高于在欧洲和日本晚发性的群组研究中进行描述。25,26例如,腓神经和尺感官振幅患者μV 0.5±1.8, 1.5±3.7μV而μVμV 4.1±3.9, 5.8±3.9,分别在法国迟发性的组织,以及腓运动振幅分别为0.2±0.5 mV vs 1.3±1.4 mV,分别。甚至在我们的群体中,径向感觉神经振幅降低为7.5±9.8,和伯格标志出现在58%的病人。增加神经病变严重程度观察在我们V30M队列可能归因于不同的疾病进展的速度或较长的延误诊断,鉴于nonendemic ATTRv在美国的性质。疼痛是常见的,但相对温和和脱髓鞘特性仅1中观察病人相比欧洲报道hATTR可呈现脱髓鞘神经病变在20% - -25%的情况下。27,28有相似的程度的感觉和运动纤维参与符合其他晚V30M军团在欧洲和日本。25,26心脏介入很常见但温和与我们相比V122I患者。
Leu58His ATTR变体是德国血统的家庭普遍在马里兰州西部。我们Leu58His突出了PN患者感觉丧失和弱点。严重性是V30M和V122I军团之间的中间。神经性疼痛和症状性心力衰竭相对少见,但腹泻和便秘很常见。家族史是欣赏我们的大多数患者L58H和促成了大家庭住在附近。
积极伯格标志是一个共同的发现在所有3基因变异,甚至患者V122I温和的神经病变。在许多情况下,这是与神经病变严重程度和可能反映了成比例的淀粉样蛋白沉积沿整个长度和背根神经节神经,导致轴突丧失的功能障碍和可变度。29日,- - - - - -,31日也有可能其他因素如腰椎狭窄或脊柱的参与中描述的其他形式的淀粉样变了。32这个临床检查标志和CTS的历史,这是一个常见的发现在变异,可以作为临床诊断的线索。
对我们的研究有几个明显的局限性。患者诊断通过不同的路线,这可能会导致一个确定的偏见。尽管识别神经病变呈现复杂的疾病,大多数V122I患者诊断的基础上,心脏介入。晕厥或劳力性呼吸困难可能促使更多的快速评估与肢体麻木和软弱。这心脏评估相结合,促进诊断(回声改变,应变成像和超声心动图增厚室间隔)导致V122I患者被诊断出PN温和。此外,几种Leu58His被怀疑他们渗透疾病患者基于家庭历史意识,但只有就医后的临床试验。
我们描述患者的周围神经和心脏功能ATTRv诊断包括那些V122I(在美国最流行的变体),V30M(全球最普遍),和L58H(不良描述到目前为止)。综上所述,该报告强调了诊断的挑战ATTRv在美国。之间有一个广泛的异构性的演讲和变异,延迟nonendemic地区的罕见疾病的诊断。PN和CTS是常见的症状表现在变异特性,即使在V122I患者确诊后才发展心脏介入。筛查症状在所有系统的影响(心脏、周围神经、胃肠道和肌肉骨骼)和不平衡(不成比例地影响我们的病人)可以提高诊断的罕见,进步,但现在治疗的疾病。
研究资金
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脚注
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提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编安东尼·阿马托医学博士FAAN。
- 收到了2022年7月14日。
- 接受的最终形式2023年1月20日。
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