文摘
背景和目标大约有10%的神经胶质瘤患者癫痫需要抗癫痫药物(ASM)三联疗法由于难治性癫痫。本研究的目的是评估是否levetiracetam结合丙戊酸和clobazam (LEV + VPA + CLB),经常开三联疗法,有良好的效果相比其他三联疗法组合神经胶质瘤患者。
方法这是一个多中心回顾性观察性队列研究。主要结果是时间的累积发生率治疗失败的原因,从一开始的ASM三联疗法治疗。二级结果包括累积发生率如下:(1)由于不受控制的癫痫治疗失败时间;(2)治疗失败时间由于副作用;和(3)反复发作的时间。随访的最大持续时间36个月。
结果最初的1435名患者,90例患者接受ASM三联疗法后二线ASM由于不受控制的癫痫治疗失败。列弗+ VPA + CLB规定到48%(43/90)和其他ASM三联疗法(47/90)的患者的52%。治疗失败的任何原因的累积发病率列弗+ VPA + CLB没有统计上显著不同于其他ASM三联疗法组合(12个月:47%(95%可信区间31% - -62%)和42%(95%可信区间27% - -56%),p= 0.892)。治疗失败没有明显的统计学差异由于不受控制的痉挛(12个月:12%(95%可信区间4% - -25%)和18%(95%可信区间8% - -30%),p= 0.445),不良反应(12个月:22%(95%可信区间11% - -36%)和15%(95%可信区间7% - -27%),p= 0.446),或反复发作(1个月:65%(95%可信区间48% - -78%)和63%(95%可信区间47% - -75%),p= 0.911)被发现。
讨论列弗+ VPA + CLB可能表明等效相对于其他有效性ASM三联疗法组合神经胶质瘤患者。
证据的分类这项研究提供了第三类证据,为难治性癫痫的神经胶质瘤患者三联疗法ASM,列弗+ VPA + CLB展示类似的疗效和耐受性。相比之下,其他ASM三联疗法的组合。
术语表
- ASM=
- 抗癫痫药物;
- BTRE=
- 大脑肿瘤癫痫;
- CLB=
- clobazam;
- DDD=
- 定义每日剂量;
- 伽马氨基丁酸=
- 伽马氨基丁酸;
- 中国大陆=
- lacosamide;
- 列弗=
- levetiracetam;
- 每=
- perampanel;
- VPA=
- 丙戊酸;
- 谁=
- 世界卫生组织
癫痫发作疾病轨迹的管理是一个重要方面,因为术前癫痫发生在大约75%的患者弥漫性神经胶质瘤。1抗癫痫药物治疗(ASM)表示发生了第一次发作一次。2然而,耐药性癫痫(国际抗癫痫联盟定义的患者没有足够的癫痫发作控制后≥2试验用asm在单一疗法或组合)发生在大约15%和40%的胶质母细胞瘤患者和2级神经胶质瘤,分别。3,4苯二氮卓类,尤其是clobazam (CLB)是常用的附加asm耐药性癫痫可能由于其易于管理和易用性。CLB滴定法不需要小心,只需要一天一次或两次。5CLB 1.5苯二氮(氮原子位于diazepine环的位置1和5)和被认为是各种机制的行动,但γ-aminobutyric酸的主要作用是增强作用(GABA) ergic神经传递。与传统的相比,它具有更好的耐受性1.4苯二氮卓类。1.5由于其独特的药理,据信给它一个更广泛的抗惊厥活性谱与其他asm和可能的协同使用时效果。6CLB经常规定脑瘤患者,但是只有1研究评价其疗效(30% 6个月内没收自由的起始CLB)和耐受性(6%经历无法忍受副作用)的附加ASM脑瘤人口。7,8方法论的问题,然而,如不考虑竞争的死亡风险,缺乏对照组,阻碍可靠的解释结果。non-brain肿瘤患者癫痫(BTRE) CLB的表现似乎相当不错(12个月的难治性癫痫患者保留约60% - -80%)与其他asm相比,但是,没有大型疗效比较试验。9,10四个双盲安慰剂对照的随机对照试验进行了在过去的几十年中,代表只有197例,评价CLB附加non-BTRE耐药性癫痫患者。CLB可以有效地降低focal-onset癫痫发作频率,但应该注意的是,这一发现是基于非常低质量的证据,和所有4包括研究偏见由于报告不足的风险不清楚方法论的细节。11
最近,我们在一个大型多中心回顾性观察研究证明一线单一疗法levetiracetam (LEV)有利的功效与丙戊酸(VPA)相比,2常用asm神经胶质瘤的人口。12这一发现是由最近的系统回顾,单方列弗最有利的功效与普瑞巴林和苯妥英。然而,后者2 asm不耐受良好,反映在更高的治疗失败由于不良反应率。8ASM单药治疗如果没有充分控制癫痫发作,列弗的组合与VPA有利的功效与其他ASM双重列弗或VPA治疗组合。13在大约10%的神经胶质瘤患者癫痫治疗ASM,第三个ASM是规定,目的是达到足够的控制癫痫。12与大约30种不同ASM使用在临床实践中,4000多名三联疗法组合,复杂的评估ASM三联疗法治疗。14尽管如此众多的组合,一个经常开三联疗法组合列弗结合VPA和CLB (LEV + VPA + CLB)因为CLB添加与VPA列弗的双重疗法结合。本研究的目的是评估LEV + VPA + CLB是否有利神经胶质瘤患者的有效性与难治性癫痫与其他ASM三联疗法的组合。
方法
研究人口和程序
更广泛的描述方法之前已经出版。12这是一个多中心回顾性观察研究,连续患者组织学诊断为世界卫生组织(世卫组织)2 - 4年级弥漫性神经胶质瘤根据2016年世界卫生组织的中枢神经系统肿瘤分类15在2004年1月1日,1月1日,2018年,经历了包括活检或手术切除(重用)。参与中心的伊拉斯谟医学中心,Haaglanden医疗中心和阿姆斯特丹大学医学中心(位置VUMC)。患者接受一线单一疗法治疗列弗或VPA包含在原始队列(n = 1435)。12显示患者治疗失败由于不受控制的癫痫发作在一线LEV或VPA和接收ASM双重疗法治疗包括在后续研究(n = 355)。12,13显示患者治疗失败的ASM双重疗法治疗由于不受控制的癫痫发作和随后接受ASM三联疗法治疗纳入本研究。我们比较2组:LEV + VPA + CLB和其他三联疗法的组合。患者被排除在外,如果附加规定的意图ASM是一个有限的一段时间(最长期限3个月)。下面的基线(即。,from the starting date of ASM triple therapy initiation) information was collected from the patients' charts: sociodemographic data, tumor-specific information, data on antitumor treatment, radiologic progressive disease (during treatment failure due to uncontrolled seizures) based on the Response Assessment in Neuro-Oncology criteria,16和ASM处理信息。评估潜在的剂量升级和/或剂量减少两组之间的差异在ASM治疗失败,ASM负荷计算每个病人,因为并不是所有的ASM也有类似的每日剂量(ddd)定义的。ASM负载被定义为的总和之间的比例规定的每日剂量和每个个体的DDD ASM包含在ASM治疗组合(eTable 1,links.lww.com/WNL/C610)。17例如,DDD CLB 20毫克,列弗和VPA 1500毫克。病人10毫克CLB规定,2500毫克列弗,每天2000毫克VPA, ASM负载3.5 ([10/20]+ [2500/1500]+ [2000/1500])。
结果
治疗失败时间出于任何原因,ASM有效性的措施,包括疗效和耐受性,18是主要的结果。估计从起始的ASM三联疗法治疗失败,直到死亡、失访或达到学习的结束日期(随访的最大持续时间36个月)。我们定义ASM治疗失败,退出,或者更换一个ASM。我们认为以下事件不是治疗失败:ASM临机应变的增加(即。,when required), the use of approved ASMs outside epilepsy (e.g., carbamazepine as treatment for trigeminal neuralgia), changing the dosage of the initial ASM triple therapy combination, the addition of a temporary primary prophylactic ASM during a perioperative period, the replacement of ASMs in the end-of-life phase with a nonoral route of administration (e.g., buccal clonazepam) due to dysphagia, or poor adherence <1 week. Evaluated secondary outcomes were as follows: (1) time to treatment failure for specific reasons of treatment failure (i.e., adverse effects, uncontrolled seizures, withdrawal due to remission of seizures, or other reasons); (2) time to recurrent seizures, a measure for efficacy, similarly estimated as time to treatment failure (a maximum duration of follow-up of 36 months), until recurrent seizures, death, treatment failure (with the exception of treatment failure due to uncontrolled seizures), lost to follow-up, or reaching the end of study date; and (3) tolerability, which we defined according to the severity (grades 1–5) of adverse effects leading to ASM discontinuation (i.e., intolerability was based on clinical judgment of the treating physician) based on the Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0.19的无法容忍的不利影响,并评估其是否改进ASM停药后实验室检查结果和信息报告的临床医生在病人的图表,大约1 - 2个月的时期。改进的无法忍受的不利影响(s)停药后ASM被视为一个有效的理由把怀疑停止ASM的可能病因(贡献)因素难以忍受的不利影响。20.
统计数据
时间治疗失败和反复发作的时间进行了分析与竞争风险模型比较LEV + VPA + CLB的累积发病率与其他ASM三联疗法。21以下3竞争风险模型应用:(1)治疗失败时间任何理由(2竞争事件:利息和死亡)的结果;(2)治疗失败的具体原因治疗失败时间(5竞争事件:治疗失败由于副作用,不受控制的癫痫,撤军由于癫痫发作缓解,其他原因,和死亡);(3)反复发作的时间(3竞争事件:感兴趣的结果,治疗失败发生反复发作之前,和死亡)。我们累积发生率为1的报道,12日,ASM和/或36个月后开始在主文本(包括95%可信区间),因为我们认为这些时间点是临床上最相关。灰色的测试用于评估累计发生率之间的区别。22基线与χ人口学特征进行了分析2测试和ASM负载在治疗失败与独立分析t测试。功率计算和样本量估计,最初只执行了,12但不是在这项研究中。因此,统计分析基于我们的小群体应该被认为主要是描述性的。所有用SPSS软件进行统计测试,版本25.0 R软件。23,24统计检验的竞争风险模型进行了R使用cmprsk图书馆。21被设定为一个统计意义p值< 0.05。p值只报告时间治疗失败,反复发作,基线人口统计学特征和ASM负载在治疗失败而不是其他比较,因为我们研究的描述性的性质,避免(统计)推理基于报道p值。
标准协议的审批、登记和病人同意
研究协议是医学伦理委员会批准的机构,包括病人的知情同意是根据机构获得的政策。
数据可用性
数据支持本研究的发现可以从相应的作者以合理的要求。
结果
病人的特点
总结了包括患者的基线特征表1。共有90名患者接受ASM三联疗法,并纳入本研究。列弗+ VPA + CLB规定到48%(43/90)和其他ASM三联疗法组合52%(47/90)患者等于22不同组合(eTable 2,links.lww.com/WNL/C610)。LEV + VPA + CLB组的患者往往有更显著的Karnofsky性能状态≥70和精神疾病的历史。
治疗失败时间
总共36个月的随访期间,49%(21/43)的患者使用列弗+ VPA + CLB和45%(21/47)使用其他三联疗法组合显示治疗失败。治疗失败的累积发病率之间的任何理由没有显著不同LEV + VPA + CLB和其他三联疗法组合(12个月:47%(95%可信区间31% - -62%)和42%(95%可信区间27% - -56%),p= 0.892;图1)。都有不同的治疗失败由于不受控制的痉挛(12个月:12%(95%可信区间4% - -25%)和18%(95%可信区间8% - -30%),p= 0.445),不良反应(12个月:22%(95%可信区间11% - -36%)和15%(95%可信区间7% - -27%),p= 0.446),其它原因(12个月:10%(95%可信区间3% - -22%)和7%(95%可信区间2% - -17%),p= 0.924),或退出由于癫痫发作缓解(36个月:5%(95%可信区间1% - -16%)和2%(95%可信区间0% - -11%),p= 0.564;eTable 3,links.lww.com/WNL/C610)。
1风险的患者数量是指患者的数量没有经历事件(即。,the event treatment failure of the event death) at that particular time point (e.g., 3 months) and who are still at risk of experiencing an event (i.e., not censored). CIF = cumulative incidence function; CLB = clobazam; LEV = levetiracetam; n = number of patients; VPA = valproic acid.
列弗的平均ASM负载+ VPA + CLB明显高于相比其他三联疗法组合在治疗失败由于不受控制的痉挛(4.33(标准差1.03)和3.21(标准差0.48)ASM负载,p= 0.029),但未发现显著差异之间列弗+ VPA + CLB和其他三联疗法结合治疗失败由于副作用(2.89(标准差0.54)和3.42(标准差0.58)ASM负载,p= 0.062)。(即放射进步的疾病。,tumor progression) during treatment failure due to uncontrolled seizures was present in 40% (2/5) of patients who used LEV + VPA + CLB compared with 13% (1/8) who used other triple therapy combinations.
反复发作的时间
已经ASM三联疗法开始后的1个月,大多数的病人经历了一个反复发作,但没有显著差异的累积发生率之间的反复发作被发现列弗+ VPA + CLB和其他三联疗法组合(1个月:65%(95%可信区间48% - -78%)和63%(95%可信区间47% - -75%),p= 0.911;图2)。
1风险的患者数量是指患者的数量没有经历事件(即。,the event treatment failure of the event death) at that particular time point (e.g., 3 months) and who are still at risk of experiencing an event (i.e., not censored).2患者经历了治疗失败(由于副作用,撤军将缓解,或其他原因)在经历反复发作之前不能再体验一线单一疗法LEV或VPA反复发作,因此,治疗失败被处理为竞争风险。CIF =累积发病率函数;CLB = clobazam;列弗= levetiracetam;n =数量的病人;VPA =丙戊酸。
无法忍受的不利影响
十六个无法忍受副作用发生在10/43的患者使用列弗+ VPA + CLB,虽然有9无法忍受副作用在8/47病人其他三联疗法组合(表2)。CLB停止在5(50%,在所有5由于嗜睡;eTable 4,links.lww.com/WNL/C610)、3 (30%)VPA和列弗10 2例(20%)的患者使用列弗+ VPA + CLB。最常见的无法忍受副作用列弗+ VPA + CLB和其他三联疗法组合嗜睡(6/16,38%)和血小板减少(2/9,22%),分别为。一个病人在列弗+ VPA + CLB和其他三联疗法结合组织经历了3或4级不良效应(6% vs 11%)。患者使用列弗+ VPA + CLB, 75%(12/16)的不利影响改善vs 44%(4/9)的患者中使用其他三联疗法的组合。
证据的分类
这项研究提供了第三类证据,为难治性癫痫的神经胶质瘤患者三联疗法ASM,列弗+ VPA + CLB展示类似的疗效和耐受性。相比之下,其他ASM三联疗法的组合。
讨论
本研究旨在比较的有效性三ASM治疗神经胶质瘤与耐药性癫痫患者,尤其是列弗+ VPA + CLB和其他ASM三联疗法的组合。没有发现差异2研究三联疗法组之间疗效和耐受性的结果。相反,ASM负荷治疗失败的时候由于不受控制的癫痫发作明显高于列弗+ VPA + CLB,意义剂量升级可能是其他ASM三联疗法的最优组合,可能增加(提前)治疗失败由于后者的控制癫痫发作。这可能部分解释为易于管理的差异,因为许多asm需要更谨慎的滴定,和剂量升级CLB相比更慢。,LEV + VPA + CLB的结合可能会执行等效相对于其他ASM三联疗法组合神经胶质瘤患者。添加第三个ASM的治疗方案在一定程度上可以帮助在这个难治性人口。
患者的累积发病率LEV + VPA + CLB用于一个反复发作(即75%。,25% seizure freedom) and treatment failure due to adverse effects was 17% at 6 months follow-up, of which approximately half was believed to be attributable to CLB by the treating physician, given CLB was discontinued. Efficacy and tolerability in our study were comparable with those in the study conducted by Brahmbhatt et al.,7发现癫痫发作自由30%在6个月的随访和治疗失败由于不利影响6%的神经胶质瘤患者癫痫接受附加CLB和其中大多数收到ASM三联疗法。当比较没收自由(12% - -20%)和治疗失败由于副作用(8% - -19%)3个月后的随访患者non-BTRE接受CLB插件,11CLB似乎在神经胶质瘤患者表现非常相似。大多数神经胶质瘤患者的队列在1个月经历了一个反复发作,而根据我们的定义,这意味着只有少数病人治疗失败。鉴于这种群体与耐药性癫痫需要人口,有反复发作似乎更接受治疗的医生和病人,并不必然导致ASM治疗方案的变化。
选择一个特定的ASM治疗方案不仅要依靠功效,但与毒品有关的属性包括药物动力学、耐受性、安全性、药物相互作用、易于管理的重要性。CLB通常被认为是安全的(非)BTRE ASM,不利影响和严重的副作用存在剂量依赖的相关性是非常罕见的,和1.6每1000人每年的发病率,苯二氮卓类药物依赖的风险低。5,25没有发现enzyme-inducing或enzyme-inhibiting属性对CLB,和其他的药物水平asm CLB时并没有改变在药代动力学研究。常见的不良反应包括嗜睡、眩晕、共济失调。5CLB的额外的抗焦虑的性质可能是一个良好的副作用,因为大约25%的神经胶质瘤患者经历焦虑的症状。26
这是第一次,一个固定的和定期的规定结合3 asm BTRE患者中进行讨论。CLB的主要作用机理是gaba ergic神经传递的增强作用,这是一个对VPA的作用机制。因为rational polytherapy建议把asm与不同机制的行动,CLB可能不是最好的选择结合列弗+ VPA。例如,perampanel(/)和lacosamide (LCM)可能作为有效的附加asm,8地理地理地理作为一个非竞争性α-amino 3羟基5量甲基4 isoxazolepropionic酸谷氨酸受体拮抗剂和应承担的27电压门控钠通道抑制剂。28每结合列弗似乎并不影响间隙,既不增加精神的负面影响,如搅拌(LEV神经胶质瘤患者中最难以忍受的不利影响),12相对于其他ASM的组合。29日改变谷氨酸稳态似乎发挥重要作用在神经胶质瘤epileptogenesis,使每一个理性的治疗选择。30.LCM显示协同效应列弗和倾向与VPA在临床前模型的协同作用。31日因为中国大陆的优势没有交互与其他药物(抗肿瘤药)和快速滴定法,与,例如,拉莫三嗪,它被认为是一个合适的(附加)ASM的神经胶质瘤。我们的群是基于三重治疗处方在过去2年。我们怀疑规定三重治疗在过去的几年里有所不同(部分)从先前规定的三重治疗和认为LCM的比例附加ASM的三联疗法治疗较大,虽然CLB可能更小。
由于只有10%的神经胶质瘤患者癫痫需要ASM三联疗法,12招聘一个足够大的样本的患者,需要提供可靠的结果在一个特定的有效性ASM组合仍然是一个重大的挑战。由于小群体,我们不能使用匹配技术或多变量回归分析来考虑混杂因素。因此,(未知)混杂因素没有均匀分布在2研究治疗组和可能影响研究结果。在回顾性研究设计结合与难治性癫痫患者人群,反复发作的时间似乎最好的疗效结果尽管有其局限性,因为在3个月,病人的数量风险已经够低的了。理想情况下,当评估的比较疗效asm难治性癫痫患者(即high-seizure频率),前瞻性评估结果的评估应该包括发作严重程度。
回顾性观察研究,列弗+ VPA + CLB治疗癫痫患者耐火神经胶质瘤可能会显示类似的效果相比其他ASM三联疗法的组合。前瞻性研究需要确定哪些asm是最有效和可容忍的附加治疗难治性癫痫的神经胶质瘤患者的方法。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
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附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
提交和外部同行评议。处理编辑器是芭芭拉·Jobst副主编,医学博士,博士FAAN。
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2022年7月8日。
- 接受的最终形式2022年12月7日。
- 版权©2023年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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