雌激素受体基因,认知能力下降,阿尔茨海默病
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背景和目标一生阿尔茨海默病(AD)痴呆的风险有两个高与男性相比,女性在绝经后期和低雌激素水平被认为是一个可能的因素。我们检查了3呃(GPER1,ER2,ER1)变异与广告特征作为一个间接的方法来测试在女性雌激素和广告之间的关系。尽管研究重点是女性,在比较中,我们分别检查呃分子变异人。
方法参与者平均随访10年的2纵向衰老的临床病理研究。全球认知评估使用总分来自19个神经心理学测试的分数。尸检病理评估包括检查3广告(amyloid-β和τ缠结由免疫组织化学,以及全球广告病理评分来自扩散和神经质的斑块和神经纤维缠结数)和8 non-AD病理指标。呃分子基因变体包括基因分型和检查呃DNA甲基化和RNA表达在大脑区域包括背外侧前额叶皮层(DLPFC)认知和经常有广告病理学的主要球员。
结果女性的平均年龄在基线(N = 1711)为78.0 (SD = 7.7)年。对于女性,GPER1分子变异与广告最一致的关联特征。GPER1DNA甲基化是与认知能力下降有关,τ缠结密度,和全球广告病理评分。GPER1RNA表达DLPFC认知能力下降和τ的一团密度有关。其他协会包括关联的ER2和ER1序列变异和DNA甲基化与认知。DLPFC RNA表达的基因激活人的信号机制也与认知能力下降和τ的一团密度在女性。在男性(N = 651,平均年龄在基线:77.4 (SD = 7.3)),有健壮的之间的联系呃分子基因变异和广告认知和病理特征。没有一致的协会之间呃分子基因变化和non-AD病态的性别。
讨论呃DNA甲基化和RNA表达,并在某种程度上呃多态性,与广告相关的认知和病理特征的女性,男性和一定程度上的。
术语表
- ACC=
- 前扣带皮层;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- Aβ=
- amyloid-β;
- DLPFC=
- 背外侧前额叶皮层;
- 呃=
- 雌激素受体;
- 罗斯福=
- 错误发现率;
- GPER1=
- G protein-coupled雌激素受体;
- IRB=
- 机构审查委员会;
- 物=
- c-Jun n端激酶;
- 地图=
- 记忆和衰老项目;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- PCC=
- 后扣带皮层;
- ROS=
- 宗教团体研究
女性占超过60%的美国人与老年痴呆,1和一生的老年痴呆症的风险是女性与男性患病率。2随着老年妇女失去了绝经后雌激素的主要来源,低雌激素水平3提出了一个可能的因素为老年痴呆老年妇女的脆弱性。4先前的研究表明,老年更年期和再生育年龄与更高水平的认知在老年女性。5,6低生物老年妇女的雌二醇水平与认知障碍的风险更高。7然而,随机临床试验的结果,研究了绝经后激素治疗预防认知衰退没有发现的好处。8,9这些不一致的发现可能源于不同的原因包括本地产生的雌激素,影响大脑的功能10超出循环雌激素。因此,需要其他途径来探索澄清是否在老年妇女雌激素与认知。
雌激素有1跨膜受体G protein-coupled雌激素受体(GPER1),和2类固醇受体,雌激素受体α(ER1)和β(ER2),主要的雌激素受体中介活动。由于雌激素与认知之间可能存在的相关性,5,7几个代表性的11,12和纵向研究13,- - - - - -,15已经检查了ER1和ER2多态性与认知障碍或认知能力下降。在这些研究中,只有几个选定的多态性检测。在这项研究中,总体的研究问题是检查之间的关联呃在老年妇女分子基因变异与认知,我们扩展先前的研究在4个地区。首先,我们研究了常见的单核苷酸序列变异和侧翼ER1和ER2。其次,我们还研究了GPER1的序列变异与荷尔蒙相关的疾病吗16,17但是没有检查与认知。第三,我们检查了呃序列变异与阿尔茨海默病(AD)和相关的痴呆病理指标。第四,我们研究了DNA甲基化和RNA的表达呃基因与认知能力下降,病理指标。尽管研究重点是女性,在比较中,我们分别检查呃分子变异人。
方法
参与者进入一个社区老年人的2纵向研究:宗教团体的研究(ROS)和拉什记忆和衰老项目(MAP)。报告的作者之一,大卫·班尼特,这两项研究的原则调查员。ROS在1994年开始招生,招收修女,神父,兄弟在美国。地图在1997年开始招生,招收老年人生活在个人住宿或退休中心在伊利诺斯州东北部。合格参与者没有已知的痴呆老年人在登记同意年度大脑的认知和临床评估和捐赠的时候死亡。实现相同的协议和执行相同的认知和临床评估受训人员促进活性氧联合分析和映射的细节描述。18
我们在基线,包括1711名女性无痴呆与基因型数据,和至少2认知评估。的1711名妇女中,917人死亡,尸检病理检查。后期呃甲基化数据和420年呃表达水平在738年。相应数量的人651年,基因型数据,222与甲基化数据,323年,RNA表达数据。流程图的分析样本eFigures 1 - 2所示,links.lww.com/WNL/C615。维恩图说明样本大小在不同的数据集(eFigures 3 - 4)。
基因型处理
从外周血中提取的DNA或冰冻的脑组织。基因分型进行了Affymetrix人类全基因组SNP Array6.0或Illumina公司Omni四表达平台。通过质量控制步骤之后,19序列变异剂量估算单体型参考财团面板上。在这项研究中,我们检验序列变异位于3呃基因的区域和10-kilobase侧翼区域。序列变异被排除在外,如果他们有轻微的等位基因频率< 1%,污名得分< 0.3,或缺失率> 5%。因为这项研究的主要目标是在基因层面,而非序列变异水平,我们没有删除序列变异基于连锁不平衡。这产生了141个序列变异GPER1,697年ER21547年,ER1地区调查了在这个研究。
DNA甲基化处理
冷冻样本背外侧前额叶皮层(DLPFC)被用来获取DNA甲基化数据。DLPFC被选中作为分子的大脑区域评估,因为它是重要的是参与认知活动,并经常在老年人AD病理。
DNA提取DLPFC灰色板牙使用试剂盒QIAamp DNA迷你协议。DNA甲基化是使用生成的珠试验(英飞纳姆HumanMethylation450;Illumina公司)。生的甲基化数据处理进一步的质量控制,20.导致不同的DNA甲基化值420132 cytosine-phosphate-guanine (CpG)网站。在这项研究中,我们调查了CpG网站位于3呃基因的区域和10-kilobase侧翼区域。这产生了84 CpG网站GPER1,50ER276年,ER1地区调查了在这个研究。
RNA表达处理
DLPFC是第一个大脑区域进行RNA提取和处理。21RNA提取从冷冻的样品DLPFC使用试剂盒的miRNeasey迷你工具包和核糖核酸酶自由Dnase集。RNA样本,通过质量控制标准测序后一个Illumina公司HiSeq平台RNA-seq图书馆准备使用strand-specific脱氧尿苷三磷酸法与聚(A)的选择。RNA-seq数据进一步处理只保留高表达基因,导致13484个基因。
最近,我们生成TruSeq困总RNA从DLPFC库库(Illumina公司,20020599),后扣带皮层(PCC)和前扣带皮层(ACC)使用西风G3下一代测序工作站(珀金埃尔默)根据制造商的指示和轻微的修改。22图书馆是测序的Illumina公司NovaSeq读取6000平台在40 - 50米,2×150个基点配对。尽管表达水平GPER1和ER2是可用的,ER1表达水平不符合质量控制标准。
认知评价
每年,21个神经心理测试(eMethodslinks.lww.com/WNL/C615)是由研究助理工作在两个组别,训练由一个教练。两个测试仅用于诊断,其余19测试的分数,这是相同的测试跨越ROS和地图的参与者和访问,标准化的使用手段和SDs所有参与者的分数在基线。全球认知得分的均值19标准化的神经心理学成绩。我们使用这些综合措施的认知我们的先前的研究23,24因为复合变量来自多个指标更适合使用在纵向分析25我们需要用更少的随机变量错误包括地板和天花板效应。
在每个年度的访问中,神经学家和神经心理学家进行的认知和临床数据和裁决的存在轻度认知障碍(MCI)或痴呆的基础上建立了标准。26
尸检病理评估
中位数(Q1-Q3、范围)死亡,尸检之间的时间间隔为6.8(5.1 - -10.2,1 - 76.3)小时。过程的细节描述。18,27一个半球是冻结multiomics和生化分析,和下一个半球是固定在4%甲醛溶液。固定半球是切成1厘米厚片,从预定的准备和组织部分大脑区域进行广告和non-AD病理专家盲的临床数据。
广告
部分从8大脑区域通过免疫组织化学方法检测评估的amyloid-β(Aβ)和使用Aβ和磷酸化抗体τtau-labeled缠结。28使用图像分析,隔间Aβ抗体标记的量化在每个区域所占据的百分比区域标记室,这是在大脑区域平均收益率整体Aβ负载。同样,大脑的整体τ缠结密度计算平均区域tau-labeled缠结,这是计算使用stereologic映射技术。
修改Bielschowsky银染色用于可视化神经炎的斑块,弥漫性斑块和神经纤维缠结5皮质的大脑区域。全球广告病理评分是由使平均总结3指标的措施。此外,在有执照的神经病理学家的身份发言盲法临床数据确定病理广告使用建立诊断标准。29日
Non-AD病态
我们还研究了指数3神经退行性(路易小体,交互响应DNA结合蛋白43 (TDP-43)和海马硬化)和5脑血管疾病(macroinfarcts、微型心肌梗塞的可能性、动脉粥样硬化、小动脉硬化和脑淀粉样血管病)病态,eMethods中描述,links.lww.com/WNL/C615和先前的研究。27
协变量
年的性别、种族、教育获得使用自我报告在基线。基线年龄和死亡年龄计算使用出生日期在基线(获得),基线的采访中,和死亡。
统计分析
参与者在不同的特点分析数据集比较用方差分析,χ2,克鲁斯卡尔-沃利斯测试。线性mixed-effects模型被用来研究认知能力下降超过年的随访。核心模型计算了拦截(认知)、时间(认知能力下降的速度),年龄、教育、和相互作用随着时间的推移,年龄和教育。时间是区别对待在模型检查序列变异与模型研究DNA甲基化或RNA表达。与序列变异模型,核心mixed-effects模型的时间期限是前瞻性分析。时间是零在此后研究基线,并积极年的随访。相比之下,DNA甲基化和RNA表达水平测定在死亡和时间是零在年前死亡。死亡和负
然后,在单独mixed-effects模型,我们对每个序列变异的协会的剂量水平和认知能力下降的速度通过添加条款序列变异及其相互作用随着时间的推移,分别。p值关联的序列变异呃基因的地区分别结合水平和认知能力下降的速度使用费舍尔产品方法,30.如前所述。31日这种综合方法测试一个零假设,没有一个检查序列变异的呃与结果相关联的基因(要求等级或认知能力下降的速度)。综合测试可以处理任意依赖结构和强大的测序研究和计算效率的推动力量。32当一个综合测试表明基因的多态性与协会的一个结果,我们随后检查每个序列变异识别特定的序列变异与结果有关。在进一步的分析中,我们替换序列变异与DNA甲基化水平在每个CpG网站或与mRNA的表达水平呃基因。
然后,我们检查协会呃甲基化多态性,表达水平与广告和non-AD病理指标。我们取代mixed-effects模型与线性回归,当检查广告病理学指标,或者逻辑回归,当检查non-AD病态。
模型假设评估图形和数值。我们业务应用Benjamini和错误发现率(罗斯福)33减少通货膨胀的错误由于多个测试。吝啬,只有FDR-correctedp值(q值)报道,和q值小于0.05指标拒绝零假设。
标准协议的审批、登记和病人同意
所有参与者签署知情同意和解剖礼物的行为。拉什大学医学中心的机构审查委员会(IRB)每个研究批准。IRB批准数字L91020181 (ROS)和L86121802(地图)。
数据可用性
这些数据可以通过拉什阿尔茨海默病中心研究资源共享中心radc.rush.edu。访问数据,应用程序必须包括研究前提和研究计划的简要描述。
结果
人口和其他特征的妇女的3个数据集用于分析序列变异,DNA甲基化,RNA表达进行了总结表1。在基线,女性的平均年龄序列变异的数据集是78岁,也比其他年轻3岁2数据集是由已故的参与者(eTable 1,links.lww.com/WNL/C615)。虽然教育程度不是不同的3个数据集,认知在基线水平最高的序列变异数据集符合年轻在基线(eTable 1)。
女性在序列变异数据集最长随访,平均10年。在基线,24%遇到MCI诊断和没有痴呆,而在最后访问,平均1年死亡之前,执行24% MCI和43%的患有老年痴呆症。痴呆是比没有更频繁的参与者与AD病理诊断(55% vs 21%,χ2= 97.5,df = 1,p< 0.001)。
协会呃DNA甲基化多态性,RNA表达女性进行了总结表2,阐述如下。
GPER1女性
Polymorphisms-Cognition
使用mixed-effects模型表明,和随后的综合测试GPER1多态性与全球认知水平有关基线(q = 0.028)但不与认知功能减退的发生率。研究个体序列变异表明,1例(1%)序列变异与全球认知的水平图1;eTable 2,links.lww.com/WNL/C615)。
Polymorphisms-Pathologies
综合测试表明GPER1多态性并不与广告相关的病理指标。与non-AD病理检查协会,GPER1多态性有关,只有微型心肌梗塞的可能性(q = 0.038)。单独考察个体序列变异,11序列变异与微型心肌梗塞的可能性有关罗斯福校正后(eTable 3,links.lww.com/WNL/C615)。
DNA Methylation-Cognition
认知功能减退的发生率(q < 0.001)和认知水平在死亡(q < 0.001)都是相关的GPER1DNA甲基化测量后期。检查个人CpG网站表示,最重要的CpG网站相关的认知能力下降的速度和认知水平(图1;eTables 4 - 6,links.lww.com/WNL/C615)。
DNA Methylation-Pathologies
DNA甲基化在GPER1与τ缠结密度(q = 0.013)和全球广告病理评分(q = 0.013)。检查个人CpG网站表明,DNA甲基化的值10到14 CpG网站GPER1与τ缠结密度和全球广告病理评分,分别后,罗斯福校正(图2eTable 7日,links.lww.com/WNL/C615)。DNA甲基化在non-AD GPER1没有与任何疾病。
RNA Expression-Cognition
认知能力下降率(估计=−0.014,标准误差(SE) = 0.004, q = 0.005)和最终水平的认知在死亡(估计=−0.181 SE = 0.045 q < 0.001)有关GPER1在后期DLPFC表达水平(图3)。背景效应大小,我们使用model-derived估计(eTable 8,links.lww.com/WNL/C615)比较认知功能减退的发生率与不同级别的DLPFC 2代表女性GPER1RNA表达。认知能力下降(90高的女人th百分位= 14.9)的水平GPER1RNA表达速度比女性低35% (10th百分位= 12.8)水平。
只有认知水平(估计=−0.201 SE = 0.076 q = 0.026),不下降的速率(估计=−0.015 SE = 0.007 q = 0.083),来表达水平有关GPER1在PCC (图3)。GPER1表达水平在ACC并不与认知能力下降有关。
RNA Expression-Pathologies
研究协会GPER1表达水平与AD病理指标表明,DLPFC的表达水平与τ缠结密度(估计= 0.140,= 0.051,q = 0.039)但不是Aβ负载或全球广告病理评分(图4)。背景效应大小,我们使用model-derived估计(eTable 9日links.lww.com/WNL/C615)比较τ缠结密度与不同级别的DLPFC 2代表女性GPER1RNA表达。τ缠结密度高出19%的女人高(90)的水平GPER1RNA表达较低(第十百分位)的水平。
没有见过表达水平之间的关联GPER1在PCC或ACC和AD病理指标。在检查non-AD病态,GPER1表达与任何无关。
DNA Methylation-RNA表达式
因为DNA甲基化和RNA的表达GPER1在DLPFC相关认知能力下降和τ的一团密度,我们检查了他们的协会。DNA甲基化和RNA的表达GPER1在DLPFC并不相关。
ER2女性
Polymorphisms-Cognition
ER2多态性与全球认知水平有关基线(q = 0.009)但不与认知功能减退的发生率。研究个体序列变异表明,42(6%)的序列变异与基线水平的有关全球认知(图1;eTable 2,links.lww.com/WNL/C615)。
Polymorphisms-Pathologies
ER2多态性与non-AD相关的广告和病态。
DNA Methylation-Cognition
就像GPER1DNA甲基化,认知功能减退的发生率(q < 0.001)和认知水平死亡(q < 0.001)是水平的ER2DNA甲基化测量后期。检查个人CpG网站表示,所有5个重要的CpG网站相关的认知能力下降的速度和认知水平(图1;eTables 4 - 6,links.lww.com/WNL/C615)。
DNA Methylation-Pathologies
DNA甲基化在ER2CpG位点与τ缠结密度(q = 0.013),但不是Aβ负载或全球广告病理评分。通过检查个人CpG网站,我们发现DNA甲基化1 CpG网站的价值ER2与τ缠绕密度(图2eTable 7日,links.lww.com/WNL/C615)。
DNA甲基化在ER2没有与任何non-AD病态。
RNA Expression-Cognition
在mixed-effects模型中,ER2表达水平没有与认知能力下降有关。
ER1女性
Polymorphisms-Cognition
ER1多态性与全球认知水平有关基线(q < 0.001)但不与认知功能减退的发生率。研究个体序列变异表明,82例(5%)序列变异与全球认知水平有关图1;eTable 2,links.lww.com/WNL/C615)。
Polymorphisms-Pathologies
ER1多态性与non-AD相关的广告和病态。
DNA Methylation-Cognition
就像GPER1和ER2DNA甲基化,认知功能减退的发生率(q < 0.001)和认知水平死亡(q < 0.001)是水平的ER1DNA甲基化测量后期。检查个人CpG网站表明,超过一半的重大CpG网站相关的认知能力下降的速度和认知水平(图1;eTables 4 - 6,links.lww.com/WNL/C615)。
DNA Methylation-Pathologies
以基因为基础的分析表明,DNA甲基化ER1与τ缠绕密度(q = 0.016),但不是Aβ负载或全球广告病理评分。检查个人CpG网站表明,DNA甲基化1 CpG网站的价值ER1与τ缠绕密度(图2eTable 7日,links.lww.com/WNL/C615)。
DNA甲基化在ER1没有与任何检查non-AD病态。
敏感性分析
因为GPER1RNA表达DLPFC表型最一致的与广告在女性,我们做了4敏感性分析来证实这一发现。首先,我们分别检查GPER1RNA表达与认知能力下降DLPFC病理诊断的女性,没有广告。研究结果证实了我们的假设的关联GPER1RNA表达与认知能力下降在女性广告病理诊断(eTable 10,links.lww.com/WNL/C615)。第二,我们假设,如果GPER1RNA表达与广告有关的特征也应该RNA基因信号通路的激活人的表情。我们检查了DLPFC RNA的表达3信号通路的激活人:c-Jun n端激酶(物),细胞外signal-regulated激酶和一种蛋白激酶激酶。34我们发现最健壮的联想认知能力下降和τ的一团密度来自分析物的RNA的表达基因通路,更具体地说涉及的下游信号激活GPER1而不是ER1 ER234(eTables 11 - 12)。第三,我们删除了前3个全球解决认知评估学习效果发生在第一年度互访,35正如前面执行的。36然而,删除第一个3认知评估并没有改变我们的发现,认知功能减退的发生率(估计=−0.012 = 0.005,p= 0.030)和最终水平的认知在死亡(估计=−0.012 = 0.005,p= 0.030)有关GPER1在后期表达水平。第四,我们随机选择100个基因的RNA表达水平DLPFC通过质量控制标准。然后,在单独的模型,我们研究协会100年的RNA表达与认知能力下降和AD病理指标(eTables 13 - 14日)。分析表明,4基因相同类型的关联GPER1:他们的RNA表达与更快的认知能力下降和τ缠结。4基因ZC3H11A,FURIN,SMARCD3,PPP4R2,2人之前报道与灰质体积(ZC3H11A)37和广告(FURIN)。38这些敏感性分析协会的支持GPER1RNA表达与广告DLPFC女性表型。
呃这些参与者
作为比较,我们检查协会的呃分子变异与男性的认知能力下降和病理指标(eTable 15日links.lww.com/WNL/C615)的特点进行了总结表1。ER1序列变异是唯一呃与认知相关的序列变异(eTable 16)。此外,ER1DNA甲基化的网站是唯一相关的认知和AD病理指标(eTables 17 - 18)。RNA的表达GPER1和ER2没有男性与认知或广告相关病理指标。分子变异呃与non-AD疾病相关基因。这些发现表明,男性,有健壮的之间的联系呃分子基因变异和广告的特点。
讨论
在这项研究中,呃多态性与认知功能减退的发生率没有关联的女性,这是支持的缺乏之间的联系呃多态性和AD病理指标符合荟萃分析表明缺乏联系呃在欧洲祖先多态性和痴呆。12,39尽管一些纵向研究报告之间的联系ER1和ER2多态性和认知能力下降,14,15他们的样品比我们的更年轻和更少的年的随访。据我们所知,这是第一个研究调查呃多态性与广告和non-AD脑病态或检查呃DNA甲基化和表达水平与认知能力下降和大脑疾病。
与多态性,DNA甲基化3呃基因在女性与认知功能减退的发生率和τ水平的一团密度,这是广告的主要病理指数,促进认知能力下降。40此外,GPER1女性表达水平与认知功能减退的发生率和相关广告病理学的一些指标。这些结果与以前的研究一致在妇女ER介导雌激素和DNA甲基化的影响对于雌激素增强记忆的巩固是必要的。34事实上,我们发现的DNA甲基化和RNA的表达水平GPER1DLPFC并不相关,而两人都与认知能力下降和τ的一团密度有关,表明的关联呃DNA甲基化与广告特征没有通过变更呃表达,但通过其他机制相当。几种机制已被归因于雌激素可能影响认知,也可能构成的认知GPER1RNA表达作为一个中介的雌激素效应,包括调制的神经递质乙酰胆碱41和多巴胺42)、增强记忆的巩固通路(长期势差、抑郁和树突棘密度43),神经保护机制。44然而,很少有研究调查是否雌激素ER与生产相关联或间隙Aβ负载或τ缠结密度。45,46虽然随机试验检查雌激素预防女性的认知能力下降8,9是负面的,有几个因素可能构成这些负面结果包括研究类型的更年期女性,女性的入学年龄,类型的治疗,其剂量,或交付的模式。需要更多的研究来揭示当前结果是否可再生的和有效的。
相比之下,ER1和ER2,GPER1DNA甲基化和RNA表达最一致的联想广告病理指标,认知水平,认知能力下降率在老年女性。虽然更加一致的协会GPER1可能是由于其特定的下游信号传导机制包括物通路,34它也可能是由于大脑区域检查。先前的研究表明,GPER1最高水平相比,脑额叶前部皮层ER1和ER2。42ER1是位于主要在杏仁核和下丘脑,47和更高水平的ER2出现在海马与ER1相比。42,47因此,大脑区域的最高水平ER1和ER2没有检查在这项研究中,它可能会喜欢优惠的关联GPER1与广告女性特质。
尽管研究更多的是关注女性,我们也单独检查呃在男性。男性,有健壮的之间的联系呃分子基因变异和广告的特点。此外,他们ER1,而不是GPER1和ER2、序列变异和DNA甲基化对认知能力下降和AD病理指标。这一发现是由一个荟萃分析证实了暗示的协会ER1男人没有女人序列变异与认知。11未来的研究需要澄清这是否异构协会呃分子变异与广告认知和病理表型性别与高水平的雌激素与绝经后妇女相比,老年男性。
我们没有找到一个一致的3之间的联系呃基因的多态性、DNA甲基化或RNA表达和non-AD大脑病理包括血管疾病在女性或男性。据我们所知,没有先前的研究检查了这些关联。先前的研究调查呃基因与外围血管的动脉粥样硬化或临床血管事件并未报告一致的关联。48,49因此,还需要进一步的研究来解开是否之间不存在关联呃基因和non-AD大脑疾病,或一些协会将会发现通过使用更细粒度的度量non-AD病理评估。
临床医生面对冲突的认知研究对雌激素的潜在益处。这项研究表明,有大量之间的异质性呃基因组学与分子广告认知和病理特征在老年女性,这可能是雌激素和认知之间的冲突关系的基础。我们检查了呃分子基因组学在DLPFC强烈导致认知。高的表达GPER1,而不是ER2更快的认知能力下降有关。此外,高水平的3呃DNA甲基化是通过身份不明的机制与认知能力下降有关。最终,翻译这类工作需要人类生活使我们发现可行的临床医生。
一些研究的优势是我们的研究结果的基础。数据来自良好的纵向研究的老年人随访和尸检率高。员工参与的评估脑病态或测量的遗传变异对临床数据也不清楚。然而,一些限制需要进一步的研究来证实我们的发现。选择的参与者,而不是代表的美国人。他们大多是教育水平高的非西班牙裔白人志愿者,需要复制的发现在更广泛的人群,包括更多的参与者低社会经济地位的少数民族和更多的参与者,普遍性。军团不包括问题区分cisgender从变性女人或男人。死亡时间不短,这可能会受到影响呃DNA甲基化和RNA表达水平。不是每个人都与遗传信息可用的DNA甲基化或转录组数据。由于DNA甲基化的后期评估或RNA表达,其发生的时间顺序关系研究成果,认知能力下降或广告病态,无法推断。我们的DNA甲基化数据使用Illumina公司生产450 k数组目标区域的高频CpG网站,这是整个表观基因组的一小部分。虽然我们开发了一种复合测量全球认知从19神经心理学测试,这项措施可能仍然遭受分配属性,包括地板和天花板效应,包括测试。
总之,我们发现呃分子变异与广告有关女性表型。呃多态性与基线水平的认知有关。呃甲基化和基因表达水平,特别是GPER1在DLPFC与认知能力下降的速度有关,在死亡的认知水平,AD病理指标。男性,有健壮的之间的联系呃分子基因变异和广告的特点。尽管如此,没有一致的协会之间呃并在某一性别non-AD病态。还需要进一步的研究来证实上述研究结果。
研究资金
这项研究是由NIA格兰特P30AG10161 P30AG72975, R01AG15819, R01AG17917, U01AG46152, U01AG61356 R01AG52476, R01AG64786。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢研究参与者和拉什阿尔茨海默病中心的工作人员。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编琳达好时,医学博士,博士FAAN。
- 收到了2022年4月12日。
- 接受的最终形式2022年12月5日。
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