分享

2023年1月3日 ;100 (1) 住院医师及研究员组

临床推理:一个患有进行性多动运动、癫痫和脑病的少女

索尼娅·哈米斯，Maria R. Mitakidou，迈克尔冠军，Sushma Goyal，瑞秋·l·琼斯，Ata西迪基，Saraswathy Sabanathan，Tammy Hedderly，让-皮埃尔•林，亨氏Jungbluth，Apostolos帕潘德里欧
第一次出版2022年9月21日， DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000201385
完整的PDF
引用
权限

做出评论

看到评论

下载
1074

分享

摘要

“癫痫-运动障碍”谱系在神经遗传学和神经代谢疾病中越来越被认可。由于临床和遗传异质性、非典型或非特异性表现以及每个诊断实体的罕见性，诊断具有挑战性。对于大多数非酶性神经代谢疾病，缺乏敏感或特异的生物标志物使情况进一步复杂化。然而，临床意识和及时诊断对于促进适当的预测、咨询和管理是至关重要的。This report describes a case of a teenage girl who had presented at 14 months with a protracted illness manifesting as gastrointestinal upset and associated motor and cognitive regression。急性期后出现舞蹈手足样运动障碍、躯干共济失调和小头畸形。神经代谢和炎症检查、脑电图、脑MRI、肌肉活检(包括呼吸链酶研究)和靶向基因检测均不显著。第2个明显的回归阶段发生在14年，包括脑病、多灶性运动癫痫、深部肌腱反射缺失和运动恶化、肠道运动障碍和吞咽困难。视频脑电图显示一种不断发展的发育性和癫痫性脑病，伴有多灶性癫痫发作和非癫痫性运动。大脑MRI显示进化和波动的斑片状双半球皮层改变，小脑萎缩伴信号改变，轻度全泛性脑容量损失，MR光谱显示乳酸异常。本文讨论了神经退行、脑病、癫痫和多动性运动的患者的鉴别诊断方法和管理方案。它还强调了下一代测序的实用性，提供了一种快速，高效，具有成本效益的方法来确定复杂神经系统表现的潜在病因。

术语表

韦斯＝
whole-exome测序

第一节

一名早期神经发育正常、父母为非血缘白人的女性，在接种MMR疫苗后1个月，14个月时出现发热、呕吐和延续性脑病。经过几周的缓慢恢复后，运动和语言退化、共济失调、四肢舞蹈手足徐动症和扭手刻板印象变得明显。广泛的脑脊液、血液和尿液神经代谢、炎症和免疫检查(包括脑脊液细胞计数、蛋白质、乳酸盐、寡克隆带和自身抗体)、肌肉活检(组织病理学和呼吸链酶分析)和脑MRI均不显著。CGH阵列分析和靶向基因检测(如:MECP2测序)正常。全外显子组测序(WES)由于DNA样本质量差而失败。患者随后发育进展缓慢。在随访中发现进行性小头畸形(从正常到第6百分位)。

14岁时，患者可以爬行，将自己拉到有支撑的位置，在轮椅上自我推进，自我进食，并使用非语言线索进行交流。她是近视眼，听力正常。然而，在接种人乳头瘤病毒疫苗4周后，她出现急性呕吐、进行性嗜睡和严重脑病。突出的多动性运动被注意到，包括四肢舞蹈手足动症、多灶性肌阵挛、四肢和躯干肌张力障碍姿势、口面/舌运动障碍、显著的球功能障碍和吞咽困难。肢体张力变化，伴有中枢性张力降低和反射。连续视频脑电图(图1)表现为多灶性，右侧主要癫痫样活动，抗癫痫药有部分反应。重复核磁共振(图2)显示斑块状双半球皮层T2高强度，伴弥散加权限制，进行性小脑萎缩，轻度全泛性脑容量损失。MR光谱显示异常乳酸峰。

图1
图1 视频脑电图

第1天:为排除非惊厥状态而进行的第一次脑电图被过度运动和肌肉肌电图伪象污染。在此基础上，脑电图显示弥漫性背景衰减，伴有非招募的双额2-3Hz慢波(一些峰值在右侧额中颞叶混合);这对抗癫痫药有部分反应。后2个通道分别为左右三角肌肌电图。第3天:在接下来的一周中，记录局灶性运动癫痫，其中一些表现出保留的意识;这些很难从更明显的侵入性运动障碍中区分出来。所记录的癫痫发作包括任一下肢的阵挛性抽搐，有时变为双侧。中线局灶性发作脑电图(EEG)与每次阵挛前的Cz(顶点)上一致的锐波相关，并与符号学一致。背景显示弥漫性有节奏的减速，带有尖峰和慢波。最后一个绿色的通道是左股四头肌的肌电图，显示左腿阵挛。 Day 9: In the last recording over a 50-minute period, 14 self-terminating intermittent focal clonic seizures were recorded, involving the right lower limb. Many other movements did not have an ictal EEG correlate. The last channel in orange is EMG polygraphy showing clonus of the right foot. Preceding Cz sharp wave is seen. Overall, the EEG evolution was in keeping with a genetic developmental and epileptic encephalopathy with a movement disorder.

图2
图2 先生成像

(A)轴向t2加权和矢状t1加权图像来自3岁时的扫描。(B) 14岁时的相应图像显示进行性小脑萎缩(箭头)，小脑深部白质和小脑梗中部信号异常。(C)扩散加权成像显示双侧皮质扩散受限斑块区，小脑MR光谱显示乳酸双峰异常升高(红圈)。

患者病情持续恶化2个月，表现为持续性脑病、致残性运动亢进和吞咽困难加重，因上呼吸道分泌物淤积和呼吸停止去世。

思考问题:

  1. 鉴别诊断是什么?

转到第二部分

第二节

我们的病例的进行性、阶梯式恶化指向神经退行性、线粒体或神经代谢紊乱。尽管血浆/脑脊液乳酸值正常，肌肉组织病理学和呼吸链分析不显著，但考虑到线粒体细胞病变。POLG -相关疾病和其他线粒体DNA (mtDNA)损耗综合征(MDDS)1可能具有相似的临床表现，包括演化中的脑病背景下的持续局灶性运动癫痫。其他线粒体细胞病变包括线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和中风样发作(melas)，主要是由于线粒体DNA (mtDNA) m.3243A>GMT-TL1由于MRI T2高强度、弥散受限和MRS乳酸峰异常，将致病变异纳入鉴别。2然而，重复测量中未见乳酸血症，肌肉活检中未见红色纤维。

其他神经遗传和神经退行性疾病可能有类似的表现。技能丧失，出生后小头畸形，出现绞手刻板印象或其他异常动作MECP2相关的，相似的3.障碍。隐性遗传引起的婴儿神经轴突营养不良PLA2G6突变还表现为早发性神经退行性变、多动性运动障碍、轴突型感觉运动神经病、晚发性癫痫和球功能障碍。4然而，没有其他PLA2G6相关的放射学表现(如苍白球铁沉积、锁骨肥大或垂直方向的胼胝体薄)在一系列神经影像学上都有。

最后，双相恶化和波动斑块状皮质MRI改变可能与炎症或感染后过程一致。然而，在这两种情况下，脑脊液都是无细胞的，葡萄糖/蛋白质正常，低克隆带阴性。血液/脑脊液炎症标志物、培养物和自身抗体也为阴性。

思考问题:

  1. 你能想到其他有助于诊断的调查吗?

转到第三部分

第三节

对于大多数非酶性神经代谢和线粒体疾病缺乏超敏感或特异的生物标记物，进一步使类似病例的鉴别诊断过程复杂化。可靠的生物标记物对于促进快速诊断和监测疾病严重程度以及对治疗干预的反应至关重要。后者越来越重要，因为越来越多的针对疾病的、有效的、新颖的治疗方法变得可行。5血清FGF-21是一种调节脂质代谢和饥饿反应的细胞因子，在怀疑线粒体细胞病变时可能有用;然而，患者的值可能与对照组重叠，并类似地呈现非线粒体疾病。6polg相关疾病与不同的脑脊液神经递质特征(如高高香草酸、5-羟基吲哚乙酸和新蝶呤)有关，但这既不敏感也不特异性。7此外，此类调查费用昂贵，难以组织，或在许多临床环境中无法进行。

总的来说，在类似情况下，最具成本效益，最高诊断产量的调查是WES/全基因组测序(WGS)，包括直系亲属。8在我们的病例中，WES在首次表现后失败，由于最终的临床稳定和发育技能的缓慢恢复，没有立即重复;因此，有针对性的基因检测可以排除相关实体(例如，MECP2和PLA2G6)。然而，在第二个回归阶段，要求快速三重奏WES。WGS可以识别许多小的mtDNA缺失或突变。9然而，由于快速的临床恶化和测试的两周周转时间，快速三联WES(与存储肌肉的mtDNA测序并行)被优先考虑。最终，复合杂合致病TWNK已鉴定的变体包括新的母系遗传的c.1267A;p.(Thr423Ser)和先前报道，父系遗传c.1523A;(Tyr508Cys页)。10

重要的是mtDNA基因组测序不是在第一次神经回归后进行的，而是在第二次神经回归后要求进行的。该测试使用了储存的肌肉组织，但由于样本不足，最终无法进行分析。除了mtDNA拷贝数减少外，mtDNA复制缺陷也导致mtDNA突变/缺失，这可能有助于临床表型。当怀疑MDDS时，应尽早考虑mtDNA测序和/或与WES/WGS并行。

思考问题:

  1. 你怎么看待疫苗接种的时间关系?

转到第4部分

第四节

临床恶化和疫苗接种之间的时间关联可能是巧合或过度报告的结果。我们的患者是最新的免疫接种和之前接受了其他几种疫苗，没有引起神经退化。应提倡所有儿童坚持儿童疫苗接种，特别是对于线粒体疾病，感染是公认的神经退行性疾病的触发因素。11其背后的病理生理机制尚不清楚;然而，能量消耗状态可能会使大脑为能量消耗过程(如感染)引发和传播的损伤做好准备。7宿主防御机制对已经受损的线粒体功能的不利影响也被假设。11

讨论

细胞包含数千个mtDNA副本。MtDNA由几个核编码基因维持，突变导致MtDNA缺失或维持缺陷。MtDNA数量和质量的降低导致(1)线粒体呼吸链复合亚基产生缺陷和细胞内能量降低，(2)随后受影响的组织和器官功能障碍，表现为一种异质谱，称为MDDS。1

TWNK(亦称C10orf2)是一个对mtDNA复制和维持至关重要的核基因。1，10编码蛋白(' Twinkle ')是mtDNA复配体中的主要mtDNA复制酶，通过聚合酶γ (POLG)展开mtDNA螺旋进行复制。TWNK突变会导致mds1具有不同的临床放射学表现。1，10，12

该患者的临床放射学星座与婴儿期起病脊髓小脑性共济失调(IOSCA)一致。1，10，12TWNK相关的mds表现包括显性遗传的进行性外眼肌麻痹、Alpers综合征、POLG类似疾病，Perrault综合征(例如，感音神经性听力损失，共济失调和卵巢功能障碍)，以及IOSCA，在隐性/双等位基因致病变异的情况下。1，10，12IOSCA谱系包括进行性早期脑病伴癫痫、肌病、反射性感觉轴突神经病变、运动障碍(共济失调、口面运动障碍和肌阵挛)、听力损失、眼肌麻痹、肝功能障碍、近端肾小管病和高促性腺功能减退症。12在我们的病例中出现了一些这些特征，包括进行性小脑萎缩和反射性屈伸，提示潜在的神经病变。其他与iosca相关的特征是不存在的，因为我们的患者表现出青春期的迹象(近期的生长突增和乳房发育)，正常的肝肾功能，没有报告听力困难，这强调了在临床中遇到的异质性TWNK和mds相关的疾病。1人们对支撑这种异质性的机制知之甚少;然而，突变类型可以影响临床表现，在我们患者中发现的新型致病变异可能有助于观察到的表型。

癫痫病发作和非癫痫病异常运动在神经遗传学和神经代谢条件下越来越被认可13考虑及时识别和治疗是很重要的。在我们的病例中，运动障碍在线粒体细胞病中可能是突出的和致残的;他们在儿童时期主要表现为运动过度，成年后表现为运动减退/帕金森症。7，13，14由于临床和遗传异质性、非典型或非特异性表现、缺乏生物标志物以及每种疾病的罕见性，“癫痫-运动障碍”谱系在诊断上具有挑战性。因此，高度怀疑和/或立即转介到专家中心是有必要的。

在我们的病例中，快速三重奏WES促进了早期诊断、适当的咨询和进一步的多学科管理，以实现姑息。快速测序方法在临床环境中越来越普遍8与成本效益和高诊断率相关。在怀疑单基因神经代谢/神经退行性疾病时，应尽早考虑这些检查。

最后，线粒体细胞病变的管理涉及一个多学科团队的方法，目的是减轻残疾，预防继发性并发症，提高生活质量。对于我们的患者，特别是后一种退化后，我们考虑过“线粒体鸡尾酒”，但没有给药。经常提倡补充维生素和抗氧化剂，15但与疗效相关的数据很少，需要更多的研究来进一步确定其效用。

综上所述，MDDS在临床上和基因上都是异质的，但在进行性或阶梯性神经功能恶化的儿童中应予以考虑。在这些情况下，下一代测序代表了一种快速、经济、相对高产量的研究。为了改善诊断过程，高怀疑指数和早期转诊到专家中心是关键，但还需要更多的研究来鉴定疾病特异性的敏感生物标志物。

研究资金

这项研究得到了大奥蒙德街儿童医院国家卫生研究所生物医学研究中心的支持，NHS基金会信托和伦敦大学学院。

信息披露

帕潘德里欧博士由NIHR大奥蒙德街医院生物医学研究中心催化剂奖学金资助。其他作者报告没有相关披露。去首页Neurology.org/N全面披露。

附录的作者

表格

脚注

  • 去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。

  • 提交并经外部同行评审。处理编辑是Whitley Aamodt，医学博士，公共卫生硕士。

  • 收到了2022年3月1日。
  • 最终接受2022年8月26日。

参考文献

  1. 1.↵
    1. El-Hattab亚历山大-伍尔兹，
    2. ScagliaF
    。线粒体DNA缺失综合征:遗传基础、表现和治疗方案的回顾和更新。神经病治疗。2013;10（2)，186-198。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  2. 2.↵
    1. 亚当国会议员，
    2. ArdingerHH，
    3. 冰内生物类风湿性关节炎，et al。
    1. El-Hattab亚历山大-伍尔兹，
    2. Almannai米，
    3. ScagliaF
    。米拉斯。:亚当国会议员，ArdingerHH，冰内生物类风湿性关节炎，et al。, eds。GeneReviews(®)。版权所有©1993-2022，华盛顿大学，西雅图。GeneReviews是华盛顿大学西雅图分校的注册商标。版权所有。1993。
  3. 3.↵
    1. 苏打水勒，
    2. Paciorkowski基于“增大化现实”技术
    。与出生后小头畸形相关的遗传疾病。Am J Med Genet C Semin Med Genet。2014;166 c（2)，140-155。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  4. 4.↵
    1. 亚当国会议员，
    2. ArdingerHH，
    3. 冰内生物类风湿性关节炎，et al。
    1. 格雷戈里一个，
    2. 库里安妈，
    3. 马赫呃，
    4. 贺加斯P，
    5. 海弗利克SJ
    。PLA2G6-Associated神经退化。:亚当国会议员，ArdingerHH，冰内生物类风湿性关节炎，et al。, eds。GeneReviews(®)。版权所有©1993-2022，华盛顿大学，西雅图。GeneReviews是华盛顿大学西雅图分校的注册商标。版权所有。，1993。
  5. 5.↵
    1. 舒尔茨一个，
    2. AjayiT，
    3. 》NgydF4y2Ba, ，
    4. 德洛斯雷耶斯E，
    5. 实现一定程度P，
    6. 气球D，
    7. 堤坝摩根大通，
    8. CahanH，
    9. SlasorP，
    10. 雅各比D，
    11. Kohlschutter一个
    ;CLN2研究组。CLN2病脑室内cerliponase的研究。新英格兰医学。2018;378（20.)，1898-1907。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  6. 6.↵
    1. LehtonenJM，
    2. Forsstrom年代，
    3. BottaniE, ，
    4. ViscomiC，
    5. 巴里斯或，
    6. IsoniemiH，
    7. HockerstedtK，
    8. OsterlundP，
    9. Hurme米，
    10. JylhavaJ，
    11. Leppa年代，
    12. 马库拉R，
    13. 日光反射信号器T，
    14. MombelliG，
    15. 有所J，
    16. LaaksonenR，
    17. LaaksovirtaH，
    18. Auranen米，
    19. Zeviani米，
    20. SmeitinkJ，
    21. 威斯纳RJ，
    22. 中田宏K，
    23. IsohanniP，
    24. Suomalainen一个
    。FGF21是线粒体翻译和mtDNA维持障碍的生物标志物。首页神经学。2016;87（22)，2290-2299。
    OpenUrl 摘要/免费的全文
  7. 7.↵
    1. 帕潘德里欧一个，
    2. 拉赫曼年代，
    3. 兄弟会C, ，
    4. NgJ，
    5. 迈耶E，
    6. 卡尔LJ，
    7. 冠军米，
    8. 克拉克一个，
    9. 实现一定程度P，
    10. 海明威C，
    11. 侯赛因NgydF4y2Ba，
    12. Jayawant年代，
    13. 王医学博士，
    14. 林奇BJ，
    15. Mewasinghl，
    16. 帕特尔J，
    17. 角色P，
    18. NeergheenV，
    19. 教皇年代，
    20. 希尔SJR，
    21. PoultonJ，
    22. 库里安妈
    。小儿POLG病的运动障碍和神经递质异常谱。继承Metab Dis。2018;41（6)，1275-1283。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  8. 8.↵
    1. 艾格斯年代，
    2. 帕特尔C，
    3. 帕特尔C，等
    澳大利亚基因组健康联盟急症护理旗舰，艾格斯年代，帕特尔C，帕特尔C，等。澳大利亚公共卫生保健系统中疑似单基因疾病的危重婴儿和儿童的超快速外显子组测序的可行性。《美国医学协会杂志》上。2020;323（24)，2503-2511。
    OpenUrl CrossRef
  9. 9.↵
    1. 肖恩基米-雷克南，
    2. 霍法R，
    3. 魏W, ，
    4. 花茎甘蓝C，
    5. Tucci一个，
    6. Ibanez说K，
    7. RatnaikeT，
    8. PitceathlyRDS，
    9. BugiardiniE，
    10. QuinlivanR，
    11. 汉娜毫克，
    12. 克莱门特E，
    13. 艾什顿E，
    14. 说话的人晶澳，
    15. 布伦南P，
    16. JosifovaD，
    17. Izattl，
    18. 兄弟会C，
    19. 奈斯比特V，
    20. 巴雷特T，
    21. McMullenDJ，
    22. 史密斯一个，
    23. DeshpandeC，
    24. 史密森科幻小说，
    25. FestensteinR，
    26. CanhamNgydF4y2Ba，
    27. ·考尔菲德米，
    28. HouldenH，
    29. 拉赫曼年代，
    30. ChinneryPF
    ;英国基因组学研究联盟。使用全基因组测序来确定疑似线粒体疾病的遗传基础:队列研究。Bmj。2021;375：e066288。
    OpenUrl 摘要/免费的全文
  10. 10.↵
    1. NikaliK，
    2. Suomalainen一个，
    3. SaharinenJ, ，
    4. Kuokkanen米，
    5. Spelbrink约，
    6. LonnqvistT，
    7. Peltonenl
    。婴儿期脊柱小脑共济失调是由线粒体蛋白Twinkle和Twinky的隐性突变引起的。哼，Mol Genet。2005;14（20.)，2981-2990。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  11. 11.↵
    1. 埃德蒙兹莱托，
    2. KirseDJ，
    3. 卡恩斯D，
    4. 多伊奇R，
    5. Spruijtl，
    6. NaviauxRK
    。线粒体疾病的耳鼻喉科表现和感染神经退行性变的风险。耳鼻咽喉头颈外科。2002;128（4)，355-362。
    OpenUrl CrossRef PubMed
  12. 12.↵
    1. SukhudyanB，
    2. 沃拉一个，
    3. Sarkissian一个，
    4. BoltshauserE
    。与TWNK突变相关的线粒体衰竭综合征表型扩大。小儿神经。2019;23（3.)，537-540。
    OpenUrl
  13. 13.↵
    1. 帕潘德里欧一个，
    2. DantiFR，
    3. SpaullR，
    4. LeuzziV，
    5. McTague一个，
    6. 库里安妈
    。遗传性癫痫中运动障碍的扩展谱。发展医学儿童神经。2020;62（2)，178-191。
    OpenUrl CrossRef
  14. 14.↵
    1. MartikainenMH，
    2. Ngy，
    3. 戈尔曼GS，
    4. 阿尔斯通CL，
    5. 布莱克埃尔，
    6. Schaefer我，
    7. ChinneryPF，
    8. 燃烧DJ，
    9. 泰勒RW，
    10. 麦克法兰R，
    11. 特恩布尔DM
    。线粒体疾病中锥体外系运动障碍的临床、遗传和放射学特征。JAMA神经。2016：73（6)：668，674。
    OpenUrl
  15. 15.↵
    1. 帕瑞克豪年代，
    2. SanetoR，
    3. 福尔克乔丹，
    4. 安瑟伦我，
    5. 科恩黑洞，
    6. 哈斯R，
    7. 社会医学TM
    。线粒体疾病的现代治疗方法。Curr治疗选项神经。2009;11（6)，414-430。
    OpenUrl CrossRef PubMed

信件:快速在线通信

本文尚未发表评论。
评论

需求

如果你要上传关于文章的信件:
您必须在六个月内更新您的披露:http://submit.首页neurology.org

您的合著者必须发送一份完整的出版协议表格来首页(对于主要/通讯作者不需要填写以下表格即可)，然后再上传您的评论。

如果你在回复一篇关于你最初撰写的文章的评论:
您(和共同作者)不需要填写表格或检查披露，因为作者表格仍然有效
并适用于信件。

提交规格:

  • 文章必须少于200字，参考文献少于5篇。参考文献1必须是你所评论的文章。
  • 投稿者不得超过5人。(例外:原作者回复可以包括文章的所有原作者)
  • 只可提交发稿日起6个月内发表的文章。
  • 不要冗余。在提交之前阅读文章上已经发布的任何评论。
  • 提交的意见在发表前须经过编辑和编辑审查。

更多关于争议和辩论的指南和信息

写评论

更多关于文本格式的信息

纯文本

  • 不允许使用HTML标记。
  • 网页地址和电子邮件地址会自动变成链接。
  • 行和段自动中断。
作者信息
注意:第一作者必须是注释的通讯作者。
名字，名，名“彼得”。
你的姓或姓。“MacMoody”。
你的电子邮件地址，例如higgs-boson@gmail.com
你的角色和/或职业。“整形外科医生”。
所属机构或机构(如适用)，例如"皇家自由医院"
出版协议
注意:除第一作者/通讯作者外，所有作者必须单独填写一份出版协议表格并在发表评论之前通过电子邮件提供给编辑部。
验证码
这个问题是为了测试你是否是一个人类访问者，并防止自动发送垃圾邮件。

垂直制表符

你可能也感兴趣

回到顶部
广告

伴有线粒体病理和包涵体肌炎的多发性肌炎的形态学和分子模式

史蒂文·格林伯格医生和艾丽卡·威廉姆斯医生

►看

相关文章

  • 没有相关文章。

主题讨论

提醒我