Copresence协会致病性变异和肌萎缩性脊髓侧索硬化症和预后有关

目标。尽管最近的进步,目前尚不清楚的各种基因/基因变异与ALS交互修改患者的表型。本研究的目的是确定如果co-presence ALS基因变异相关的互动对病程的影响。

方法。通过标识的研究人群包括1245名ALS患者皮埃蒙特注册ALS 2007年和2016年之间,没有携带SOD1, TARDBP和付家致病性变异。控制766年意大利受试者年龄,性别,和geographically-matched病例。我们认为UNC13A (rs12608932)CAMTA1 (rs2412208)SLC11A2 (rs407135)和ZNF512B (rs2275294)变异,以及ATXN2polyQ中间重复(≥31)C9orf72GGGGCC intronic扩张(≥30)。

结果。整个队列的平均生存时间是2.67年(差1.67—-5.25)。在单变量分析C9orf72(2.51年,差1.74 - -3.82;p = 0.016),ATXN2(1.82年,差1.08 - -2.33;p < 0.001)UNC13A^{C / C}(2.3年,差1.3 - -3.9;p < 0.001)显著降低生存。在考克斯多变量分析CAMTA1出现相关独立生存(HR 1.13, 95% c.i。1.001 - -1.30, p = 0.048)。两个有害的等位基因的co-presence /扩张与短生存。特别是,中位数患者的生存CAMTA1^{G / G + G / T}和UNC13A^{C / C}等位基因是1.67年(1.16 - -3.08)年相比,2.75年(1.67 - -5.26)的病人没有携带这些变体(p < 0.001);患者的生存CAMTA1^{G / G + G / T}等位基因和ATXN2^≥31中间polyQ重复1.75年(0.84 - -2.18)(p < 0.001);患者的生存ATXN2^≥31polyQ重复和UNC13A^{C / C}等位基因是1.33年(0.84 - -1.75)(p < 0.001);患者的生存C9ORF72^≥30和UNC13A^{C / C}等位基因是1.66年(1.41 - -2.16)。每一对有害的等位基因/扩展特定临床表型有关。

结论。我们发现基因变异作为修饰符ALS的生存或表型可以作用于自己的。总体而言,54%的患者至少携带一个有害的常见的变体或重复扩张,强调我们的研究结果的临床影响。此外,修饰符的互动影响基因的识别是一个至关重要的线索来解释肌萎缩性侧索硬化症临床异质性和应该考虑在设计和解释临床试验的结果。